Une étude évaluant l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de l’ertapénem par rapport à la ceftriaxone dans le traitement de la pneumonie acquise en communauté chez les adultes

Dans un essai multicentrique en double aveugle, les patients hospitalisés avec une pneumonie acquise dans la communauté ont été randomisés pour recevoir un traitement par ertapénem ou ceftriaxone pour chacun, administré par voie intraveineuse une fois par jour. Après un minimum de jours, le traitement peut être remplacé par l’amoxicilline-clavulanate. la durée médiane du traitement administré par voie intraveineuse aux patients cliniquement évaluables était de plusieurs jours pour les deux groupes de traitement; Parmi les patients cliniquement évaluables,% dans le groupe ertapénème et% dans le groupe ceftriaxone ont eu une réponse clinique favorable Streptococcus pneumoniae était le pathogène le plus souvent isolé, et des taux de guérison élevés ont été observés pour la pénicilline -infections sensibles et non-sensibles dans le groupe ertapénème [%] des patients versus [%] des patients, respectivement Les deux schémas thérapeutiques ont été généralement bien tolérés; les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés étaient: diarrhée% versus% et nausée% versus% dans les groupes ertapénem et ceftriaxone, respectivement. Ces résultats suggèrent que l’ertapénème et la ceftriaxone ont une efficacité et une innocuité similaires chez les patients hospitalisés pour pneumonie communautaire

Les infections des voies respiratoires inférieures sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. Bien que la majorité des patients atteints de pneumonie communautaire soient traités en ambulatoire, les patients atteints de PAC sont hospitalisés chaque année aux États-Unis. Aux États-Unis, des taux de mortalité plus élevés ont été signalés chez les personnes âgées et dans les pays en développement. L’Ertapenem est un nouvel agent antimicrobien parentéral administré une fois par jour, hautement actif in vitro contre les pathogènes respiratoires généralement associés à la PAC. Streptococcus pneumoniae, y compris les isolats non sensibles à la pénicilline, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis Comme les autres β-lactames, ce carbapénème structurellement unique n’est pas actif contre les espèces Mycoplasma pneumoniae ou Legionella ou Chlamydia. Sa longue demi-vie plasmatique ~ h permet L’objectif principal de cette étude était de comparer la L’objectif secondaire était d’évaluer les réponses cliniques et microbiologiques dans le sous-groupe des patients atteints d’une infection pneumococcique, y compris les infections à pénicilline. L’efficacité microbiologique et l’innocuité du traitement par ertapénem et ceux traités par la ceftriaxone Souches résistantes de S pneumoniae DSRP Le schéma de comparaison, g de ceftriaxone administré quotidiennement, est un traitement reconnu pour la PAC et s’est révélé sûr et efficace dans le traitement des infections graves

Patients, matériaux et méthodes

L’étude a permis aux patients ayant une infection documentée avec PRSP et une réponse clinique sous-optimale d’augmenter la dose d’ertapénème ou de ceftriaxone à g par jour à la discrétion de l’investigateur. Les chercheurs ont la possibilité de passer le traitement à l’amoxicilline-clavulanate amoxicilline , mg deux fois par jour / clavulanate, mg deux fois par jour, ou un régime posologique équivalent après ⩾ jours de la thérapie parentérale, à condition que le patient répondait aux critères spécifiés par protocole pour indiquer l’amélioration clinique suffisante La durée totale recommandée d’antibiothérapie était – La réception d’un traitement avec d’autres agents antimicrobiens potentiellement efficaces pour la prise en charge d’une pneumonie n’a pas été autorisée pendant le traitement ou avant le début du suivi, sauf si le traitement a échoué. Procédures microbiologiques Au départ, les expectorations ont été obtenues par expectoration ou par d’autres méthodes d’obtenir des spectres des voies respiratoires inférieures Des cultures de sang ont également été nécessaires pour tous les patients Toutes les bactéries isolées ont été évaluées par l’investigateur et jugées pathogènes ou non pathogènes. Pour tous les pathogènes, la sensibilité à l’ertapénème, à la ceftriaxone et à l’amoxicilline-clavulanate a été évaluée au laboratoire du site. utilisation du test de diffusion sur disque, conformément aux directives du Comité national pour les normes de laboratoire clinique À cette fin, des disques en papier contenant μg d’ertapénème, μg de ceftriaxone ou / μg d’amoxicilline-clavulanate ont été fournis à chaque site En outre, des disques d’oxacilline -μg et des bandelettes E-test de pénicilline ont été fournis pour évaluer la sensibilité des pneumocoques à la pénicilline. Évaluation de l’efficacité Des observations cliniques détaillées ont été effectuées au départ et pendant l’administration intraveineuse des patients. la thérapie a été interrompue, à la e visite de suivi – quelques jours après l’arrêt du traitement antimicrobien par voie intraveineuse et optionnelle, et à la fin du suivi – jours après l’arrêt du traitement. Le test de guérison du COT a été évalué lors de la visite de suivi précoce; Pour chaque patient, les évaluations étaient basées sur les signes et les symptômes de pneumonie évalués individuellement, les signes vitaux, la saturation en oxygène, les radiographies thoraciques et les résultats des tests de laboratoire. La réponse microbiologique pour chaque agent pathogène de référence était basée. Les résultats microbiologiques ont été présumés sur la base de la réponse clinique. L’évaluabilité des patients pour l’analyse de l’efficacité a été déterminée avant le traitement de l’étude et a été basée sur des critères prédéfinis. inclus les exigences minimales pour la confirmation du diagnostic, la thérapie antimicrobienne antérieure et concomitante dans les limites préspécifiées, la durée du traitement dans les limites spécifiées – jours à considérer comme un traitement clinique et & gt; h être considéré comme un échec clinique, et une évaluation de suivi effectuée ⩾ jours après la fin de tout traitement antimicrobien, y compris une thérapie orale facultative. Le principal critère d’efficacité était la proportion de patients cliniquement évaluables ayant bénéficié d’une évaluation clinique favorable au TOC. une analyse MITT modifiée en intention de traiter a été effectuée pour tous les patients répondant aux critères minimaux de diagnostic de pneumonie et ayant reçu ⩾ dose d’ertapénème ou de ceftriaxone. Évaluation de la sécurité L’innocuité et la tolérabilité locale ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu une dose intraveineuse de ⩾ Les expériences cliniques et biologiques défavorables ont été évaluées pendant toute la période de traitement antimicrobien et pendant plusieurs jours après l’achèvement de toutes les études cliniques. L’étude visait à tester la non-infériorité de l’équivalence de l’efficacité de l’ertapénème et de la ceftriaxone chez les patients cliniquement évaluables. gro L’étude n’était pas spécifiquement conçue pour démontrer l’équivalence dans les analyses de sous-groupes. La taille de l’échantillon des patients évaluables par groupe a été calculée en utilisant la formule de Blackwelder et les valeurs suivantes: α,; β,; et le taux de réponse attendu,% Les critères d’équivalence étaient que le% CI associé à la différence de taux de réponse entre les groupes de traitement contenus et la limite inférieure du CI% n’était pas inférieur à – points de pourcentage. en utilisant l’approximation normale de la distribution binomiale, et l’approche de Cochran a été utilisée pour expliquer la stratification. Un test de traitement par interaction strate a également été réalisé en utilisant le test de Breslow-Day d’homogénéité des ORs. L’infection a été analysée séparément et n’a pas été incluse dans les analyses primaires de population de patients évaluables. Elles ont été incluses dans les analyses MITT et dans une analyse spécifique des résultats de l’infection pneumococcique.

Résultats

Parmi les patients inclus dans l’étude,% ont été considérés cliniquement évaluables; ont été randomisés pour recevoir ertapenem et ont été randomisés pour recevoir ceftriaxone Un total de patients% étaient microbiologiquement évaluables, dont étaient dans le groupe ertapenem et qui étaient dans le groupe ceftriaxone Figure résume le nombre de patients dans chacune des populations analysées Le plus commun Les raisons les plus courantes pour lesquelles les patients étaient considérés comme microbiologiquement non précieux étaient qu’ils n’étaient pas cliniquement évaluables ou qu’ils ne l’étaient pas. ne pas avoir un agent pathogène de référence isolé

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Profil d’inscription à l’étude, résumant le nombre de patients dans chacune des populations évaluées MITT, modifié intention-de-traiterFigure Vue largeTélécharger diapositive Profil d’inscription à l’étude, résumant le nombre de patients dans chacune des populations évaluées MITT, modifié intention-de-traiter Caractéristiques des patients traités Les populations randomisées et évaluables cliniquement dans les groupes de traitement étaient similaires par rapport aux caractéristiques de base. La population microbiologiquement évaluable et la population de MITT étaient similaires aux données de population randomisées non montrées. Les groupes traités étaient comparables en ce qui concerne l’âge, le sexe, la race, les diagnostics secondaires, les médicaments reçus et les signes et symptômes cliniques. Environ% des patients cliniquement évaluables étaient des hommes, et un pourcentage similaire des patients évaluables étaient âgés de ⩽ ans. % des patients cliniquement évaluables étaient e ans ⩾ ans

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients atteints de pneumonie acquise dans une étude comparant l’ertapénème à un traitement par ceftriaxoneTable View largeTélécharger les caractéristiques des patients ayant une pneumonie acquise dans le cadre d’une étude comparant l’ertapénème à un traitement par la ceftriaxone étaient similaires en ce qui concerne la distribution et les profils de sensibilité des agents pathogènes de base Parmi les bactéries isolées de tous les patients des deux groupes de traitement pour lesquels des résultats de sensibilité étaient disponibles,% des isolats étaient sensibles à l’ertapénème et% étaient sensibles à la ceftriaxone. Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, qui était considéré comme résistant à l’ertapénème et à la ceftriaxone, sans tenir compte des résultats de sensibilité in vitro signalés. De plus, des isolats de S pneumoniae ont été détectés. Les organismes les plus couramment isolés étaient S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis, et S aureus Vingt-neuf patients avaient une bactériémie au départ: dans le groupe ertapénème et dans le groupe ceftriaxone, S pneumoniae représentait% des isolats sanguins. Dose et durée du traitement Chez aucun patient, la dose d’ertapénème ajustée pour l’insuffisance rénale n’était pas la dose de l’un ou l’autre médicament a augmenté à g pour le traitement de l’infection par le DSRP traumatique. La durée médiane du traitement administré par voie intraveineuse à des patients cliniquement évaluables était de: – jours pour l’ertapénème et – jours pour la ceftriaxone; pour la thérapie antimicrobienne totale, la durée médiane était de jours, – jours pour les patients du groupe ertapénem et – jours pour les patients du groupe ceftriaxone. Chez les patients cliniquement évaluables,% dans le groupe ertapénème et% dans le groupe ceftriaxone ont reçu un traitement antimicrobien oral; Pour l’analyse COT,%% IC,% -% de patients cliniquement évaluables dans le groupe ertapénem et%% IC,% -% de ceux dans le groupe ceftriaxone ont été guéris La différence de taux de réponse entre les groupes, ajustant la pondération pour les strates, étaient%% CI, -% à%, ce qui indiquait que les taux pour les groupes étaient équivalents Comme indiqué dans le tableau, les taux de guérison dans la population cliniquement évaluable étaient>% pour chaque strate dans l’ertapénème Les taux de réussite clinique légèrement plus faibles ont été observés dans l’analyse MITT% dans le groupe ertapénème et% dans le groupe ceftriaxone, ce qui reflète l’approche plus conservatrice de l’évaluation des résultats du MITT, dans laquelle Les patients dont l’information était inadéquate ou dont les résultats étaient indéterminés étaient considérés comme ayant eu un échec thérapeutique. Le tableau montre également les taux élevés de guérison microbiologique, c.-à-d. l’éradication ou l’éradication présumée du agent pathogène de référence:% et% dans les groupes ertapénème et ceftriaxone, respectivement

Table View largeTélécharger les résultats des populations évaluables cliniquement, évaluables sur le plan microbiologique et des populations ayant l’intention de traiter des patients modifiés. MITT au début du test de suivi de la visite de traitement; – jours après l’arrêt du traitement dans une étude comparant le traitement par l’ertapénème à un traitement par la ceftriaxoneTable View largeTélécharger les résultats des populations évaluables cliniquement, évaluables sur le plan microbiologique et ayant l’intention d’être modifiées MITT au début du test de suivi; – jours après l’arrêt du traitement dans une étude comparant l’ertapénème à un traitement par ceftriaxoneTable comparant les taux de réponse clinique par pathogène entre les groupes de traitement, y compris les patients atteints d’une infection PRSP Quatre patients atteints de pneumonie pneumococcique dans le groupe ertapenem et dans le groupe ceftriaxone ont été infectés avec un isolat MIC résistant à la pénicilline, ⩾ μg / mL; tous ces patients ont été guéris à la visite du COT

Table View largeTélécharger les taux de guérison cliniques, par agent pathogène isolé à l’inclusion, au début du test de suivi de la cure dans une étude comparant le traitement par ertapénème au traitement par ceftriaxoneTable View largeDownload taux de guérison cliniques, par agent pathogène isolé au départ, au début du test de suivi Les taux de rechute cliniques, évalués à la visite d’un jour, étaient faibles dans les deux groupes de traitement:% de patients du groupe ertapénem et% de patients du groupe ceftriaxone ont présenté une rechute clinique. Des récidives bactériennes ont été rapportées dans l’un ou l’autre groupe de traitement, et aucun agent pathogène persistant n’a acquis de résistance au médicament de l’étude. Effets indésirables Parmi les patients randomisés, recevant une dose de traitement parentéral et inclus dans l’analyse des événements indésirables. étaient probablement, probablement, ou définitivement liés au médicament ont été rapportés pour les patients% i Dans le groupe ertapénème et% dans le groupe ceftriaxone, les effets indésirables de laboratoire liés au médicament ont été rapportés chez les patients dont le taux d’enzymes hépatiques est élevé. , Les niveaux d’ALT ont augmenté à & gt; fois la limite supérieure de la normale chez les patients% dans le groupe ertapénème et dans% dans le groupe ceftriaxone Au moment de l’examen de suivi, les taux d’ALT étaient revenus à la normale ou avaient tendance à revenir aux niveaux de référence chez tous les patients. Le groupe ertapénem a eu une crise convulsive, probablement rapportée par l’investigateur. Cette crise est survenue chez une femme âgée qui avait une crise tonico-clonique généralisée qui a duré ~ min le jour de l’étude, le dernier jour de la thérapie administrée par voie intraveineuse. Les résultats d’un électroencéphalogramme obtenus le jour de l’étude étaient normaux, et un examen neurologique effectué au cours du suivi n’a révélé aucune séquelle. Aucun patient n’avait arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable clinique ou biologique lié au médicament. décès liés

La plupart des événements indésirables cliniques et de laboratoire liés à la prise d’ertapénem et de ceftriaxone ont été rapportés pendant la thérapie par l’ertapénème et la ceftriaxone. La plupart des effets indésirables cliniques et de laboratoire liés au médicament ont été rapportés pendant le traitement par l’ertapénème et la ceftriaxone Tolérance locale La tolérance au site de perfusion intraveineuse a été évaluée quotidiennement. Chaque patient recevait une thérapie d’étude De tous les patients qui ont reçu ⩾ dose de thérapie d’étude,% dans le groupe ertapenem et% dans le groupe ceftriaxone ont éprouvé ⩾ la réaction locale au site de perfusion Les symptômes les plus communs étaient la douleur, l’érythème et le gonflement

Discussion

des patients cliniquement évaluables traités par l’ertapénème, y compris les patients dans les groupes à haut risque, c’est-à-dire ceux âgés de & gt; Ces résultats, cependant, ne devraient pas être généralisés chez les patients présentant des comorbidités exclues, telles que le cancer du poumon, l’empyème, la maladie immunodéprimante ou le choc septique, car l’efficacité de l’ertapénème pour le traitement de ces maladies est exclue. les patients n’ont pas été évalués Aussi, le nombre de patients avec les formes les plus graves de pneumonie PSI, & gt; étaient relativement faibles Les taux de guérison de l’ertapénème et de la ceftriaxone dans la présente étude étaient comparables à ceux rapportés ailleurs dans les essais de PAC traités par la ceftriaxone, bien que la dose quotidienne de ceftriaxone ait été g dans certaines études et g dans d’autres études. Le dosage uniquotidien de la ceftriaxone a été choisi dans cette étude sur la base de données suggérant fortement qu’elle est aussi efficace que g par jour [-, -] Dans une étude comparant directement g par rapport à g de ceftriaxone administré quotidiennement, les taux dans les bras de traitement étaient similaires% dans les patients qui ont reçu g quotidiennement et% dans ceux qui ont reçu g journalier Les pathogènes les plus communs isolés des échantillons respiratoires et / ou des échantillons sanguins étaient S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis et S aureus-résultats similaires aux études de CAP publiées ailleurs [, -] Les taux de guérison dans les groupes de traitement étaient similaires pour les principaux agents pathogènes identifiés. Chez les patients microbiologiquement évaluables, le pathogène isolé à l’inclusion était éradiqués ou présumés éradiqués chez>% des patients dans les deux groupes de traitement S pneumoniae représentaient>% des pathogènes isolés dans cette étude Parmi les patients chez lesquels S pneumoniae était isolé, les taux de réponse clinique favorables étaient de% dans le groupe ertapénème et Les taux de réponse clinique et microbiologique au traitement par l’ertapénème étaient similaires chez les patients infectés par des isolats de S pneumoniae sensibles et non sensibles à la pénicilline. Ceci suggère que la dose uniquotidienne d’ertapénème est efficace contre les infections à S pneumoniae qui sont intermédiaires. sensible à la pénicilline; cependant, le nombre de patients de ce groupe était relativement faible. Parmi les patients ayant une infection documentée du DSRP, la CMI de la pénicilline, ⩾ μg / mL, était seulement dans le groupe traité par l’ertapénème; Aucun des isolats de S pneumoniae dans la présente étude n’était donc résistant à l’ertapénème, ce qui suggère que la résistance aux pneumocoques de l’ertapénème n’est pas actuellement un problème dans les nombreux pays participants. Society of America IDSA a publié des directives pratiques pour le traitement de la PAC récemment révisées. Pour les patients hospitalisés en service général, les thérapies antimicrobiennes recommandées sont le céfotaxime plus un macrolide, la ceftriaxone plus un macrolide ou une fluoroquinolone seule . Lorsque la présente étude a été conçue et initiée, la couverture de ces organismes était considérée comme facultative dans les directives de l’IDSA , et une thérapie efficace contre les espèces M pneumoniae, Chlamydia ou Legionella n’a pas été utilisée. la légionellose, une tentative a été faite pour exclure les patients atteints de cette infection Les taux d’échec du traitement dans la présente étude étaient similaires à ceux des études publiées ailleurs sur la PAC qui comprenait un traitement avec un macrolide ou quinolone Cela suggère que, dans la présente étude, M pneumoniae, espèces de Chlamydia, et les espèces de Legionella n’étaient pas des causes importantes d’échec du traitement; toutefois, cela n’a pu être prouvé, car la fréquence à laquelle ces organismes étaient responsables de la maladie n’a pas été systématiquement évaluée. Le profil de tolérance et la tolérabilité de l’ertapénème étaient similaires à ceux de la ceftriaxone. association avec le traitement par céphalosporine, et aucun de ces événements n’a entraîné l’arrêt de la réception de l’un ou l’autre médicament. Un événement indésirable grave lié au médicament, une crise épileptique, est survenu chez les patients traités par l’ertapénème. Les élévations enzymatiques étaient légères à modérées, transitoires et semblaient avoir peu d’importance clinique. En résumé, chez les patients adultes atteints de PAC qui ont besoin d’un traitement parentéral, g d’ertapénem administré par voie intraveineuse une fois par jour jours, avec la possibilité de passer à un agent administré par voie orale après amélioration clinique, était hautement efficace à la fois cliniquement et microbiologiquement, indépendamment de la gravité de l’infection, et était aussi efficace que le traitement par la ceftriaxone g, qui pourrait également être remplacé par un traitement oral. L’Ertapenem était généralement bien toléré et avait un profil d’innocuité comparable. à celle de ceftriaxone

Membres du groupe d’étude

Les membres du Groupe d’étude sur la pneumonie acquise par le protocole Ertapenem sont les suivants: Roger Beneitone, Springfield, MA; C Thomas Boylen, Los Angeles, CA; Peter Reid Bremner, Freemantle, Australie; Jose Cipullo, São José do Rio Preto, Brésil; Luiz Carlos Correa de Silva, Porto Alegre, Brésil; Klaus Dalhoff, Lucbeck, Allemagne; Lala Dunbar, Nouvelle-Orléans, LA; Stephen Farkas, Akron, OH; Scott Filler, Torrance, CA; Charles Fogarty, Spartanburg, Caroline du Sud; Elliot Frank, Neptune, NJ; Ronald Geckler, Baltimore, MD; Catherine Godfrey, Auckland, Nouvelle-Zélande; Fernando Gonzalez-Fuenzalida, Santiago, Chili; David H Gremillion, Raleigh, Caroline du Nord; Stephen J Hawes, Charlotte, Caroline du Nord; Maria Herrera, Santiago, Chili; Gustavo Hincapie, Bogota, Colombie; Abel Jasovich, Buenos Aires, Argentine; Howard Koffler, Sellersville, PA; James G Lampasso, Williamsville, NY; David Langton, Frankston, Australie; Matthew E Levison, Philadelphie, PA; Gustavo Lopardo, Buenos Aires, Argentine; Jose Caballero Lopez, Lima, Pérou; Gifford Lorena, Savannah, GA; Wycliffe J Many, Montgomery, AL; Melanie J Maslow, New York, NY; Maria Montes De Oca, Caracas, Venezuela; Juan Morales-Reyes, Guadalajara, Mexique; Roy Moser, Crestview Hills, KY; Michael Nelson, mission de Shawnee, KS; Luis Noriega-Ricalde, Santiago, Chili; Scott Nicholas Parkes, Launceston, Australie; Martin J Phillips, Nedlands, Australie; Rick Player, Birmingham, AL; Julio Ramirez, Louisville, Kentucky; Kevin D Reed, Baton Rouge, LA; John F Reinhardt, Newark, DE; Guy Anthony Richards, Johannesburg, Afrique du Sud; Abraham R Rubinfeld, Melbourne, Australie; Guillermo Ortiz Ruiz, Bogota, Colombie; Silverio Santiago, Los Angeles, CA; Ghodrat A Siami, Nashville, TN; Gagrath P Singh, Takapuna, Nouvelle-Zélande; Alexander Sinopalnikov, Moscou, Russie; Harold C Standiford, Baltimore, MD; Keng Tan, Singapour; et Alfonzo Uribe, Lima, Pérou