Traitement du paludisme à falciparum multirésistante non compliqué par l’artésunate-atovaquone-proguanil

Dans un essai ouvert mené à la frontière nord-ouest de la Thaïlande, les patients atteints de paludisme à falciparum multirésistant non compliqué ont été randomisés pour recevoir l’atovaquone-proguanil, l’atovaquone-proguanil-artésunate ou l’artésunate-méfloquine et ont été suivis pendant plusieurs jours. étaient très efficaces et bien tolérés. La durée de la fièvre et les délais d’élimination des parasites étaient significativement plus courts chez les patients ayant reçu de l’artésunate P & lt; Le génotypage par réaction en chaîne de la polymérase a confirmé que des recrudescences sont survenues chez des patients traités par artésunate-méfloquine%, traités par atovaquone-proguanil-artésunate% et traités par atovaquone-proguanil. Les plaintes gastro-intestinales dans la première h après le début du traitement étaient plus fréquentes chez les patients traités par l’artésunate, mais après la journée, les étourdissements, les troubles du sommeil, les nausées, les vomissements et l’anorexie étaient plus fréquents chez les patients recevant l’artésunate. Les receveurs de méfloquine P ⩽ L’artésunate-atovaquone-proguanil est un traitement hautement efficace et bien toléré contre le paludisme à P. falciparum multirésistant

La mortalité due au paludisme semble augmenter dans la plupart des pays tropicaux Ceci est attribué à la résistance croissante aux médicaments antipaludiques abordables et disponibles Sur la frontière nord-ouest de la Thaïlande, Plasmodium falciparum a développé une résistance à tous les médicaments antipaludiques disponibles, à l’exception de l’artémisinine dérivés Dans les camps de personnes déplacées, l’association systématique de la méfloquine et de l’artésunate a permis de réduire l’incidence du paludisme à P. falciparum et de stopper la progression de la résistance à la méfloquine Les associations médicamenteuses antipaludiques à base d’artémisinine sont maintenant accepté comme l’approche optimale de la chimiothérapie antipaludique, et ils font de plus en plus partie des recommandations de première ligne, en particulier dans les pays où le paludisme multirésistante existe . Cependant, de nouveaux médicaments sont nécessaires, notamment parce que les médicaments antipaludiques sont largement disponibles. monothérapies et, par conséquent, la sélection pour résister l’année continueAtovaquone-proguanil Malarone; Glaxo-SmithKline est un nouveau composé antipaludéen, une combinaison fixe d’atovaquone et de proguanil, avec un nouveau mode d’action sans rapport avec celui des autres antipaludiques Il est très bien toléré et efficace contre les isolats de P falciparum multirésistants l’atovaquone a été utilisée seule initialement, une résistance élevée a été rapidement sélectionnée . L’adjonction de proguanil a réduit considérablement ce taux, mais comme le proguanil est un antipaludéen relativement faible, le degré de protection contre la résistance peut être insuffisant pour prévenir le développement de résistances. la combinaison si largement utilisée Après avoir réalisé un essai préliminaire démontrant l’absence d’interaction pharmacologique entre les médicaments , nous avons réalisé une très large étude comparative pour établir l’efficacité et la tolérabilité de l’atovaquone-proguanil avec et sans artésunate pour le traitement des paludisme multi-résistant

Méthodes

Cette étude a été menée dans les cliniques antipaludiques Maela et Mawker Tai de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo Mae Sot, Thaïlande entre juin et juillet. Les patients étaient recrutés parmi les populations déplacées de la minorité ethnique karen et les travailleurs migrants vivant à la frontière occidentale. est une zone de transmission faible et instable de Plasmodium vivax et de P falciparum multirésistant L’essai était une étude randomisée en mode ouvert, comparant l’atovaquone-proguanil-artésunate, l’atovaquone-proguanil et le schéma standard, la méfloquine. Patients traités Nous avons recruté des patients présentant des infections à P. falciparum non compliquées. Les groupes artésunate-méfloquine et atovaquone-proguanil-artésunate comprenaient chacun des patients et le groupe atovaquone-proguanil était inclus; la fourchette d’âge pour tous les patients était – ans Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les groupes, indiquant que la randomisation était adéquate. Près de% des patients de l’étude ont été vus le jour de la visite prévue,% ont été vus le jour et% Treize patients n’ont pas terminé le traitement par jour du groupe artésunate-méfloquine, du groupe atovaquone-proguanil-artésunate et de l’atovaquone-proguanil. Leur exclusion de l’analyse n’a influencé aucun des résultats Trois patients sont décédés du groupe artésunate-méfloquine et du groupe atovaquone-proguanil pour des raisons non liées à l’essai. Un de ces patients du groupe atovaquone-proguanil, qui avait des antécédents d’un grave abus d’amphétamine, mort d’un accident vasculaire cérébral quelques jours après la fin du suivi. Un autre membre du groupe artésunate-méfloquine est mort dans un l’explosion, et le troisième du groupe artésunate-méfloquine est mort du SIDA

Les patients ont été examinés tous les jours à des fins d’examen clinique, d’administration de médicaments, d’enregistrement des effets secondaires subjectifs et objectifs, y compris des microscopiques expérimentés. Après chaque visite, un questionnaire a été administré pour recueillir des informations sur les effets indésirables, et un examen clinique a été effectué. Échantillons de sang prélevés par prélèvement sanguin pour les frottis de paludisme et la détermination de l’hématocrite a été obtenue à chaque visite. Des échantillons de sang pour les tests biochimiques ont été prélevés le jour des patients dans chaque groupe; Les patients ont été sélectionnés au hasard et appariés pour l’âge, le poids et le niveau de parasitémie. La randomisation a été pratiquée en blocs. Après l’enrôlement, une enveloppe scellée contenant l’indication du traitement a été ouverte. premier jour de traitement, plus méfloquine, mg / kg le jour et mg / kg le jour; artésunate, mg / kg, plus atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant plusieurs jours; ou atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant des jours Ces doses d’atovaquone-proguanil correspondent aux nombres de comprimés suivants: pour les patients pesant – kg, comprimé; pour les patients pesant – kg, comprimés; pour les patients pesant – kg, comprimés; et pour les patients pesant & gt; Les patients ont également été randomisés pour recevoir un traitement soit avec du lait faible en gras ultra-haute température faible en gras, soit avec du lait chocolaté sucré ultra-haute température riche en graisses dans le cadre d’une étude pharmacocinétique de population distincte, qui sera reportée ailleurs. Après avoir reçu les médicaments, les patients ont été observés pour h, et s’ils ont vomi, les médicaments ont été administrés à nouveau à la moitié de la dose de méfloquine chez les patients dont la température axillaire était de & gt; La principale mesure de résultat thérapeutique de cette étude était l’incidence des infections recrudescentes confirmées par microscopie et génotypie dans les groupes de traitement par jour. Les données sur les patients ont été analysées en intention de traiter. ce site d’étude, génotypage de la population parasitaire pour les locus de gènes polymorphes MSP, MSP et GLURP par polymérase La réaction en chaîne permet une discrimination confiante entre les recrudescences et les nouvelles infections Les mesures secondaires étaient les réponses immédiates au traitement: clairance parasitaire, élimination de la fièvre, incidence des effets indésirables et degré d’anémie. Un échantillon cible de chaque groupe a été calculé la différence entre les taux de guérison dans les groupes de traitement% et% avec% de confiance et% de puissance permettant un taux de décrochage allant jusqu’à% par jour Effets indésirables Les effets indésirables étaient des symptômes ou des signes absents à l’admission et développés après le début de traitement Tous les effets indésirables potentiels, y compris ceux probablement liés au paludisme, ont été comparés entre les groupes de traitement. Les taux de vomissements précoces & lt; h après chaque dose et pour chaque médicament ont été enregistrés et comparés entre les groupes dans l’analyse. Prise en charge des infections recrudescentes Les patients présentant des infections recrudescentes non compliquées ont été traités de nouveau et suivis pendant une seconde période comme dans la première partie de l’étude. le traitement incluait l’artésunate, en mg / kg / jour pendant plusieurs jours; patients non-enceintes & gt; Des échantillons sanguins ont été obtenus, si possible, chez des patients ayant des infections suspectées de recrudescence après administration d’atovaquone-proguanil pour le test de sensibilité in vitro du parasiteAnalyse statistique Les données ont été analysées à l’aide de SPSS pour Windows, version Données catégoriques ont été comparés en utilisant le test with avec la correction de Yates ou le test exact de Fisher, selon le cas Les variables continues conformes à une distribution normale ont été comparées en utilisant le test t de Student. Les données non distribuées ont été log-transformées ou comparées au test U de Mann-Whitney. effets indésirables à différentes périodes Les jours, jours et jours ont été comparés entre les groupes de traitement. Pour chacune des périodes, les événements ont été comptés une seule fois. Par exemple, si un patient a vomi jour et jour, cela a été considéré comme événement indésirable. le taux d’un événement indésirable était similaire dans les groupes de patients recevant l’atovaquone-proguanil, les groupes ont été regroupés et le taux a été comparé à celui du groupe artésunate-méfloquine. Le risque d’échec thérapeutique a été évalué par analyse de survie et comparé à l’aide du test Mantel-Haenszel. Patients chez lesquels la parasitémie a réapparu le jour et pour lesquels le génotypage PCR était non concluant ou manquant ont été comptés comme ayant un échec du traitement

Résultats

Découvertes cliniques

Fièvre éliminée plus rapidement dans les groupes recevant l’artésunate. Le jour,% et% des patients des groupes artésunate-méfloquine et atovaquone-proguanil-artésunate, respectivement, étaient encore fébriles, comparé à% des patients du groupe atovaquone-proguanil P & lt; Aucun des patients n’a développé de paludisme grave. La diminution moyenne des valeurs de l’hématocrite à la journée du début de l’étude était plus importante dans les groupes recevant l’artésunate que dans le groupe atovaquone-proguanil:% SD,%; % CI,% -% pour le groupe artésunate-méfloquine et% SD,%; % CI,% -% pour le groupe atovaquone-proguanil-artésunate, comparé à% SD,%; % CI,% -% pour le groupe atovaquone-proguanil P = et P & lt, respectivement. Au jour, les valeurs moyennes d’hématocrite étaient égales ou supérieures aux valeurs initiales dans tous les groupes. Il n’y avait pas de différence dans la clairance de l’hépatosplénomégalie groupes de traitement

Résultats parasitologiques

Echec du traitement: incidence des infections recrudescentes La PCR a confirmé que les taux de recrudescence étaient très faibles dans les groupes:% de patients; % IC,% -% dans le groupe atovaquone-proguanil-artésunate; de%; % IC,% -% dans le groupe artésunate-méfloquine; et de %; % CI%,% dans le groupe atovaquone-proguanil Les taux d’échec de l’association artésunate-méfloquine et atovaquone-proguanil étaient similaires Les risques relatifs d’échecs dans les groupes atovaquone-proguanil et artésunate-méfloquine, par rapport à l’atovaquone-proguanil- groupe artésunate, étaient% CI, -; P = et% CI, -; P =, respectivement Comme dans toutes les études précédentes sur ce site, les échecs de traitement confirmés par PCR étaient plus probables chez les enfants que chez les adultes: des patients âgés de & lt; années et des patients âgés de – ans ont connu un échec du traitement, par rapport aux patients âgés de ⩾ ans P =; χ pour la tendance Le temps médian de recrudescence des brevets était plus court pour les jours d’artésunate-méfloquine; intervalle, – jours que pour les jours d’atovaquone-proguanil-artésunate; gamme, – jours; P = et jours d’atovaquone-proguanil; gamme, – jours; P =

Figure View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients présentant un échec thérapeutique après un traitement par l’association artésunate-méfloquine MAS; artésunate, mg / kg une fois par jour pendant plusieurs jours, plus méfloquine, mg / kg le jour et mg / kg le jour, PAA de l’atovaquone-proguanil-artésunate; artésunate, mg / kg, plus atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant plusieurs jours, et AP de l’atovaquone-proguanil; atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant plusieurs joursFigure View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients présentant un échec thérapeutique après un traitement par l’association artésunate-méfloquine MAS; artésunate, mg / kg une fois par jour pendant plusieurs jours, plus méfloquine, mg / kg le jour et mg / kg le jour, PAA de l’atovaquone-proguanil-artésunate; artésunate, mg / kg, plus atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant plusieurs jours, et AP de l’atovaquone-proguanil; atovaquone, mg / kg / jour, plus proguanil, mg / kg / jour, une fois par jour pendant plusieurs joursLes taux d’efficacité n’ont pas été significativement influencés par la teneur en graisse du supplément administré avec les médicaments Tous les patients ayant des infections recrudescentes ont été traités de nouveau. Deux autres patients ont pu subir un deuxième échec du traitement confirmé par PCR Autres constatations parasitologiques La clairance parasitaire était plus lente dans le groupe atovaquone-proguanil. Le jour,% des patients du groupe atovaquone-proguanil avaient encore un frottis sanguin positif. , comparé à% de receveurs d’atovaquone-proguanil-artésunate et% de receveurs d’artésunate-méfloquine P & lt; Au cours de la période de suivi, de nouvelles infections à P. falciparum sont survenues chez des receveurs d’artésunate-méfloquine et ont été observées dans chacun des autres groupes de patients,% avaient une parasitémie à P. vivax durant cette période. groupe artésunate-méfloquine de l’atovaquone-proguanil-artésunate et de l’atovaquone-proguanil des groupes P & lt; Le temps moyen d’apparition de la parasitémie à P. vivax était plus long à l’époque de l’association artésunate-méfloquine; SD, jours que dans les groupes atovaquone-proguanil-artésunate et atovaquone-proguanil regroupés jours; SD, jours; Dans l’ensemble,% de patients présentant des gamétocytes à l’admission Cette proportion était similaire dans les groupes Le portage des gamétocytes pendant le suivi était considérablement plus élevé dans le groupe atovaquone-proguanil-semaines-semaines-PGW / semaines-personnes vs PGW / personne semaines dans le groupe atovaquone-proguanil-artésunate et PGW / semaines-personnes dans le groupe artésunate-méfloquine Ainsi, le portage des gamétocytes était plus élevé en% IC, – fois chez les patients qui n’avaient pas reçu d’artésunate que chez ceux qui sensibilité in vitro IC à l’atovaquone des isolats obtenus chez des patients ayant eu une recrudescence de l’infection après traitement par atovaquone-proguanil était ng / ml gamme, – ng / mL Ceci était similaire à la valeur médiane pour les isolats obtenus à l’admission dans l’étude des patients n’avait jamais reçu d’atovaquone-proguanil, ng / mL, – ng / mL Aucun des isolats testés ne présentait les augmentations marquées de l’atovaquone IC décrites dans les rapports antérieurs de l’atovaquone échecs thérapeutiques Cependant, les isolats provenant de patients traités par l’atovaquone-proguanil et qui ont eu une recrudescence de l’infection ne se sont pas développés en culture.

Événements indésirables

Tous les régimes étaient généralement bien tolérés Aucun effet indésirable grave n’a été signalé En particulier, il n’y avait pas de réactions neuropsychiatriques et pas d’éruptions cutanées sévères, de dyscrasies sanguines ou d’anomalies biochimiques du foie et du rein. Un jour, vomissements des comprimés d’artésunate fréquents chez les receveurs d’atovaquone-proguanil-artésunate que chez les receveurs d’artésunate-méfloquine:% de patients versus% de patients RR; % CI, -; P = Les taux de vomissements correspondants pour les comprimés d’atovaquone-proguanil étaient de% des patients du groupe atovaquone-proguanil et% des patients du groupe atovaquone-proguanil-artésunate RR; % CI, -; P = Les jours suivants et, les taux de vomissements précoces des médicaments étaient faibles et ne différaient pas entre les groupes de données non montrées. Le taux de nausées dans le groupe atovaquone-proguanil était de% des patients qui ne présentaient pas ce symptôme. à l’admission à l’hôpital, comparé à% de patients dans le groupe artésunate-méfloquine RR; % CI, -; P & lt; et% de patients du groupe traité par l’atovaquone-proguanil-artésunate RR; % CI, -; P = Le taux de vomissements tardifs & gt; h après l’administration du traitement dans le groupe atovaquone-proguanil-artésunate était plus élevé que dans le groupe atovaquone-proguanil [%] contre [%] des patients, respectivement; RR,; % CI, -; P = mais était similaire à celle parmi les receveurs d’artésunate-méfloquine [%] de; P = Parmi les patients du groupe atovaquone-proguanil qui n’avaient pas de frissons ou de frissons à l’admission,% se plaignaient de ces symptômes en quelques jours et, par rapport à% des patients du groupe artésunate-méfloquine RR; % CI, -; P = et% de patients dans le groupe traité par l’atovaquone-proguanil-artésunate RR; % CI, -; P = Pour les autres effets indésirables, les données regroupées des receveurs d’atovaquone-proguanil-artésunate et d’atovaquone-proguanil ont été comparées aux données des receveurs d’artésunate-méfloquine. Les résultats significatifs sont résumés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger DiapositiveInfluence des événements indésirables au jour – chez les patients atteints de paludisme à P. falciparum multirésistant non compliqué dans un essai comparatif d’atovaquone-proguanil AP, d’artésunate-PAA et d’artésunate-méfloquine MASTable Voir grandTélécharger DiapositiveInfluence des événements indésirables au jour – chez les patients Au cours de la même semaine, les receveurs de méfloquine-artésunate présentaient des taux plus élevés de troubles du sommeil, de vertiges, de nausées, de vomissements et d’éruptions cutanées. que les groupes regroupant l’atovaquone-proguanil-artésunate et l’atovaquone-proguanil. Au cours des jours -, plus de patients du groupe atovaquone-proguanil-artésunate se sont plaints de douleurs abdominales [%] que de receveurs d’atovaquone-proguanil [%]; RR,; % CI, -; P = Il n’y avait pas d’autre différence dans l’incidence des effets indésirables entre les groupes au cours de cette période de suivi tardive

Tableau View largeTélécharger la lameIncidence des événements indésirables à jours – chez les patients atteints de paludisme à P. falciparum multirésistant non compliqué dans un essai comparatif d’atovaquone-proguanil AP, d’atovaquone-proguanil-artésunate AAP, et d’artésunate-méfloquine MASTable Voir grandDownload chez les patients atteints de paludisme à P. falciparum multirésistant non compliqué dans un essai comparatif de l’atovaquone-proguanil AP, de l’atovaquone-proguanil-artésunate AAP et de l’artésunate-méfloquine MASTHUS pendant les premiers jours de traitement, les patients de l’artésunate-méfloquine et de l’atovaquone-proguanil L’association artésunate-méfloquine a été associée à plus d’effets indésirables, en particulier de nausées, de vomissements et de troubles du sommeil, que les autres traitements. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents chez les patients traités par atovaquone-proguanil. tableaux de régimes et Aucune anomalie significative ont été notés sur neurolog tests physiques

Discussion

Le traitement du paludisme est en train de changer Auparavant, lorsqu’un médicament échouait, il était remplacé par un autre composé qui, après une période de vie plus courte, échouait à son tour. La perte séquentielle de médicaments antipaludiques abordables et efficaces représente une menace majeure. aux populations des pays tropicaux À la frontière occidentale de la Thaïlande, ce processus a été inversé L’utilisation systématique d’une combinaison d’artésunate et de méfloquine a conduit à une inversion de la résistance à la méfloquine et à une efficacité antipaludéenne soutenue . des années après l’utilisation à grande échelle de l’artésunate-méfloquine dans le traitement du paludisme à P. falciparum dans cette région, son efficacité demeure presque de moitié. Le diagnostic et le traitement précoces avec une combinaison médicamenteuse très efficace réduit le portage des gamétocytes. l’incidence du paludisme à falciparum et une inversion de la tendance antérieure à l’augmentation de la résistance à la méfloquine En outre, b En effet, la poursuite de l’utilisation de la méfloquine en monothérapie, même en Thaïlande, exerce une pression de sélection continue sur l’évolution de la résistance à la méfloquine, ce qui pourrait compromettre l’efficacité de la méfloquine. La combinaison artésunate-méfloquineAtovaquone interfère avec la respiration plasmodiale Parce que ce mode d’action diffère de celui des classes existantes d’antipaludiques, il n’y a pas de résistance croisée significative. Malheureusement, les parasites avec des mutations ponctuelles du gène du cytochrome b montrent des niveaux élevés de résistance à l’atovaquone. ], et ces mutants apparaissent naturellement à haute fréquence Ces mutations confèrent également une résistance complète à la combinaison de l’atovaquone et du proguanil. Elles seraient certainement sélectionnées très rapidement si l’atovaquone était utilisée seule. Le proguanil est un biguanide antipaludéen; il est biotransformé en métabolite actif cycloguanil, mais c’est le composé parent moins actif, le proguanil, plutôt que le métabolite antifol, qui synergise avec l’atovaquone dans l’association. Cette synergie explique son excellente activité dans ce site d’étude malgré le haut niveau de résistance au cycloguanil. dans la région et la forte prévalence du polymorphisme du CYP C dans les populations asiatiques, ce qui entraîne une biotransformation nettement réduite du proguanil. Cependant, l’étendue de la protection conférée par le proguanil contre l’émergence de la résistance à l’atovaquone n’est pas claire. rassurer, car aucune résistance à l’atovaquone n’a été détectée dans & gt; Patients traités par atovaquone-proguanil seul Cependant, une résistance a été rapportée après l’utilisation de l’atovaquone-proguanil, et comme le niveau de résistance conférée par la mutation ponctuelle est si élevé, l’atovaquone-proguanil doit toujours être considéré comme très vulnérable à la résistance. l’adjonction de l’artésunate à l’atovaquone-proguanil devait fournir une protection contre la résistance et réduire la probabilité d’apparition de mutants résistants d’un million de fois. Nos résultats confirment l’idée que de nouveaux antipaludéens hautement efficaces comme l’atovaquone-proguanil devraient Dans cette étude, la combinaison triple d’atovaquone, de proguanil et d’artésunate a produit un taux de guérison de près de% et a été plus efficace que l’artésunate-méfloquine ou l’atovaquone-proguanil seul, Même si l’atovaquone-proguanil n’avait jamais été utilisé dans la région, ce taux de guérison très élevé Ces traitements antipaludéens étaient généralement bien tolérés et il n’y avait pas d’effets indésirables graves. Il s’agit de la plus grande évaluation du traitement antipaludique randomisé monocentrique, confirmant la sécurité de l’artésunate, la méfloquine, Atovaquone-proguanil En comparaison avec l’association artésunate-méfloquine, les schémas incluant l’atovaquone et le proguanil ont été mieux tolérés. Malgré l’augmentation du nombre de comprimés administrés, l’ajout d’artésunate à l’atovaquone et au proguanil peut réduire le risque de vomissement immédiat des comprimés atovaquone-proguanil. le premier jour de traitement L’incidence élevée de frissons et de frissons chez les receveurs d’artésunate peut être la conséquence d’une destruction plus rapide des globules rouges. Ces résultats, combinés aux résultats d’études antérieures, suggèrent que l’atovaquone-proguanil doit être associé à l’artésunate le traitement du paludisme dans les zones d’endémicité Malheureusement, cette combinaison est largement inabordable dans le monde tropical