Tigécycline: une analyse critique

Tigecycline GAR- est le premier antibiotique glycylcycline à être approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. Le médicament surmonte les principaux mécanismes de résistance de la tétracycline: acquisition de pompe à efflux spécifique au médicament et protection ribosomique. La tigécycline est active contre de nombreux organismes gram-positifs et négatifs. Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, entérocoques vancomycine-intermédiaires et résistants et Escherichia coli productrice de β-lactamase à spectre étendu et Klebsiella pneumoniae tadalafilusa.com. Il est également actif contre de nombreuses bactéries anaérobies, ainsi que contre des agents pathogènes atypiques, y compris à croissance rapide, non tuberculeuse. mycobactérie La tigécycline est concentrée dans les cellules et est éliminée principalement par l’excrétion biliaire. La fonction rénale diminuée n’altère pas significativement sa clairance systémique. En outre, la tigécycline n’interfère pas avec les enzymes du cytochrome P commun, ce qui rend les interactions pharmacocinétiques rares. La tigécycline sera la plus utile en tant que thérapie empirique pour les infections polymicrobiennes, en particulier dans les cas où la pénétration profonde des tissus est nécessaire ou dans laquelle la polychimiothérapie est nécessaire. pathogènes résistants sont soupçonnés

Dans l’ère actuelle de la diminution du développement des médicaments antimicrobiens, tigécycline Tygacil, Wyeth Pharmaceuticals est le premier des glycylcyclines approuvées pour une utilisation clinique par la FDA Food and Drug Administration américaine Il est le dérivé de -t-butylglycylamido de la minocycline Cet ajout dans la -position Le tigécycline est un piètre substrat pour les pompes à efflux spécifiques à la tétracycline, et il s’attache encore aux ribosomes qui ont été modifiés par la protéine TetM, ce qui permet au médicament de surmonter les principaux mécanismes de résistance à la tétracycline. La tigécycline a démontré une activité contre une grande variété de pathogènes Gram positif et Gram négatif, y compris les souches multirésistantes Cette brève revue est conçue pour informer les cliniciens sur les effets microbiologiques, pharmacologiques et cliniques de la tigécycline.

Spectre microbiologique

La tigécycline présente une activité antibactérienne contre un large éventail de bactéries aérobies et anaérobies Comme avec les pathogènes Gram positif aérobies courants, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA, Vancomycin intermédiaire S aureus, entérocoques résistants à la vancomycine et Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, MIC De plus, les souches sensibles et résistantes à la tétracycline ont toutes deux montré des CMI presque identiques pour la tigécycline. Certaines des valeurs CMI de la tigécycline peuvent être plus élevées que les valeurs enregistrées, car la tigécycline nécessite un milieu frais Cependant, près de% des organismes susmentionnés seraient sensibles à la tigécycline aux points de rupture de sensibilité FDA et aux μg / mL pour les streptocoques et les staphylocoques. Des valeurs MIC similaires pour la tigécycline ont été observées pour les pathogènes respiratoires à Gram négatif, tels que comme Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, My coplasma pneumoniae et Chlamydophyla pneumoniae La CMI de la tigécycline pour les espèces de Legionella est élevée, mais le médicament est partiellement inactivé par le milieu d’essai.

Des valeurs C de μg / mL, plus de% de souches de Pseudomonas aeruginosa ont des CMI de ⩾ μg / mL et seraient considérées comme résistantes à la tigécycline. La técécycline est active contre la plupart des bactéries anaérobies, notamment Clostridium difficile, Fusobacterium species, Prevotella, Le seuil de sensibilité de la FDA à la tigécycline pour les anaérobies est de μg / mL, ce qui correspond à la distribution des microorganismes anaérobies dans les essais cliniques. Le médicament est également très actif contre Neisseria gonorrhoeae, Eikenella corrodens et mycobactéries à croissance rapide, telles que Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, et le groupe Mycobacterium fortuitum, qui ont toutes des valeurs élevées de CMI à minocycline Pharmacocinétique Après administration intraveineuse, le médicament a présenté une pharmacocinétique très linéaire à partir de doses de – mg. mg, la concentration maximale moyenne initiale chez les volontaires sains était de ± μg / mL après un Après des doses multiples de mg toutes les h, la concentration maximale moyenne était de ± μg / mL Toute la surface sous la courbe AUC μg × h / mL après une dose unique de ± mg, alors que l’ASC sur h avec des doses multiples de L’âge et le sexe n’affectaient pas la concentration maximale, l’AUC ou d’autres paramètres pharmacocinétiques La tigécycline aurait une liaison protéinique de% -% La tigécycline a un large volume de distribution variant de à L / kg avec et doses multiples La clairance moyenne variait de à L / h / kg, avec ~% -% du médicament excrété dans l’urine sous forme de médicament inchangé sur h La principale voie d’élimination semble être par les excrétions biliaires Glucuronide conjugués de la tigécycline, de son épimère et d’une N-acétyl-aminominocycline étaient les principaux métabolites retrouvés, en faibles concentrations, dans les fèces, l’urine et le sérum La demi-vie terminale moyenne était de – h après une dose unique de mg ou doses de mg Le profil pharmacocinétique de La tigécycline n’est pas significativement modifiée par une insuffisance rénale, une hémodialyse ou une insuffisance hépatique légère L’atteinte hépatique modérée de Child Pugh B et l’insuffisance hépatique grave de Child Pugh C ont entraîné une réduction de la clairance systémique en% et en% de la tigécycline. après des doses multiples de mg, chaque h était% de l’AUC- dans le sérum L’AUC- de la tigécycline dans le liquide de la paroi épithéliale des volontaires sains était% plus élevée que l’ASC dans le sérum On s’attendrait à des valeurs plus élevées d’AUC avec pneumonie. d’autre part, les concentrations de tigécycline dans les macrophages alvéolaires de volontaires sains étaient plus élevées que celles trouvées dans le sérum. Les concentrations de tigécycline dans les neutrophiles étaient également plus élevées que les concentrations extracellulaires du médicament. La tigécycline fournit des concentrations intracellulaires élevées dans d’autres tissus tels que poumons et les intestins qui dépassent les concentrations sériques par les concentrations de Tigécycline trouvées dans l’os ont été de ~% Les études de fractionnement des doses dans le modèle de l’infection murine-cuisse neutropénique suggèrent que le rapport de l’analyse AUC-h à l’analyse MIC AUC: MIC est la pharmacocinétique-pharmacodynamique. l’indice qui correspond le mieux à l’activité in vivo de la tigécycline L’ASC moyenne: CMI requise pour un effet bactériostatique avec diverses souches de S pneumoniae, S aureus et E coli était proche. La présence de neutrophiles devrait réduire cette valeur par – jusqu’à plier vers le bas à une AUC: CMI de -, comme observé avec d’autres tétracyclines dans ce modèle Des analyses pharmacodynamiques récentes des données d’essais cliniques ont observé une AUC: MIC point de rupture dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous et avec Enterobacteriaceae et anerobes dans les infections intra-abdominales compliquées ,] Les patients qui avaient des valeurs AUC: MIC supérieures ou égales à ces valeurs avaient des résultats significativement meilleurs que ceux avec Des valeurs pharmacocinétiques basées sur les concentrations sériques ne supporteraient pas pleinement les points de rupture élevés de la FDA pour les Enterobacteriaceae et les anaérobies, élevés chez les entérobactéries. La tigécycline était bactéricide avec un traitement prolongé contre le SARM dans le modèle de l’endocardite chez le rat. Elle était principalement bactériostatique contre Enterococcus faecalis, y compris les souches résistantes à la vancomycine, dans les modèles d’endocardite des rats et des lapins Tigecycline était bactéricide. Le SSS a montré une bonne activité, mais pas excellente, dans la pneumonie à Legionellapneumophila chez les cobayes Le médicament a également montré une pénétration adéquate dans le liquide céphalorachidien et était bactéricide contre une souche de S pneumoniae résistante à la pénicilline chez le cobaye. experime études sur la méningite chez le lapin

Efficacité clinique

Des études randomisées, en double aveugle et en double phase évaluant l’efficacité de la tigécycline, comparées à la vancomycine et à l’aztréonam, ont été réalisées chez des patients hospitalisés présentant des infections cutanées / cutanées compliquées. Les deux études présentaient la même conception et une analyse groupée des résultats. Ces essais cliniques ont été rapportés ailleurs Les patients ont reçu de la tigécycline en mg, puis de la vandomycine toutes les h et de l’aztréonine toutes les heures jusqu’à plusieurs jours. La population cliniquement évaluable comprenait des patients traités par tigécycline et traités par vancomycine. La plupart des patients présentaient une cellulite étendue ou une infection des tissus mous nécessitant une intervention chirurgicale. Environ un quart des patients de chaque groupe de traitement souffraient de diabète sucré et / ou de troubles vasculaires périphériques. Les taux de guérison clinique globaux étaient similaires en% pour la tigécycline e et% pour la vancomycine-aztréonam dans les groupes Les taux de succès microbiologiques étaient également comparables dans les groupes de traitement% vs% Des taux d’éradication similaires ont été observés dans les groupes de traitement chez les patients présentant des infections monomicrobiennes et polymicrobiennes. En outre, toutes les souches de B fragilis isolées dans le groupe traité par la tigécycline ont été éradiquées. Aucun isolat n’a développé une sensibilité réduite à la tigécycline dans cette étude. Une analyse groupée de la phase, double- Des études randomisées et aveugles chez des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées ont également été rapportées ailleurs . Dans ces deux essais, la tigécycline en mg, suivie de mg toutes les h a été comparée à l’imipénem-cilastatine mg toutes les h. la réponse a été évaluée à – jours après le traitement La population cliniquement évaluable contenait des patients rec L’appendicite compliquée était le diagnostic d’infection le plus fréquent, suivi d’une cholécystite compliquée.% de patients gravement malades, comme ceux atteints de malignité, scores APACHE II & gt; cholécystite gangréneuse, ou pancréatite nécrosante, ont été exclus de cette étude. La gravité de la maladie était similaire dans chaque groupe de traitement Score APACHE II, ~ Globalement, les taux de guérison clinique étaient similaires% dans les groupes de traitement Les taux d’éradication bactérienne étaient également similaires entre les groupes. coli, le pathogène le plus souvent isolé, les taux d’éradication étaient de% pour la tigécycline et% pour l’imipénem-cilastatine Douze% des patients avec Ecoli produisant des BLSE ou Klebsiella pneumoniae ont obtenu une éradication bactérienne après avoir reçu la tigécycline Deux patients avaient des isolats K pneumoniae et M morganii initialement sensibles à la tigécycline, mais qui ont ensuite été jugés valeur de la CMI istant pour chacun, μg / mL après la thérapie; Par exemple, les taux d’éradication de la tigécycline pour les isolats de B fragilis et de Clostridium perfringens étaient respectivement de% et de%. Un taux de réussite similaire contre ces agents pathogènes anaérobies a été observé chez les patients Les échecs thérapeutiques avec la tigécycline n’ont pas été associés à des isolats résistants, et seul le patient atteint d’une bactériémie Ecoli MIC, μg / mL a eu un résultat positif en culture hématologique Après l’instauration du traitement Le taux de guérison clinique était de% des patients ayant eu une bactériémie concomitante ayant reçu de l’imipénem-cilastatine. En résumé, la monothérapie à la tigécycline a montré une non-infériorité aux autres traitements standard pour les infections cutanées et intra-abdominales compliquées. Notez que La plupart des patients étudiés avaient une infection communautaire. De plus, peu de patients souffraient de comorbidités graves et chaque patient recevait un traitement chirurgical à la source, par ex. drainage des abcès et débridement du matériel infecté. Des bactéries résistantes à la tigécycline ont été observées. K pneumoniae, Escherichia cloacae, M morganii et Acinetobacter baumannii

Sécurité et Tolérabilité

Dans les études cliniques portant sur la dose décroissante et la dose multiple chez des sujets sains, aucune modification cliniquement significative des paramètres de laboratoire, de la pression artérielle ou des intervalles d’électrocardiogramme n’a été observée . Dans un essai clinique de phase de patients hospitalisés avec des infections de la peau / structure de la peau, il y avait un cas de paresthésie et de démangeaisons allergiques associées à l’utilisation de la tigécycline Anormal tests de laboratoire Ces résultats ont inclus un taux élevé de transaminases sériques chez les patients, un taux élevé de phosphatases alcalines sériques chez les patients et un taux élevé d’azote uréique sanguin chez les patients. Un total de patients a reçu de la tigécycline en traitement multicentrique double. aveugle, a couru Chez les patients traités par la tigécycline pour des infections cutanées ou de structure cutanée, aucune anomalie hématologique ou chimique du sérum n’a été associée à l’utilisation de la tigécycline De la note, la thromboplastine partielle activée ou le temps de prothrombine a été prolongé chez ~% des patients. des infections intra-abdominales compliquées, peu de changements cliniquement importants ou inattendus dans les résultats des tests hématologiques ou de chimie sérique, des signes vitaux ou des données d’électrocardiogramme ont été associés au traitement par tigécycline Aucun décès chez les patients traités par tigécycline n’a été associé à un médicament effet; cependant, parce que la tigécycline a été étudiée dans & lt; En raison de la similarité de la tigécycline avec la minocycline, les effets indésirables potentiels peuvent inclure l’hépatite, la pancréatite, le vertige, la perte auditive, le syndrome pseudo-érythémateux et l’hyperpigmentation. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’utilisation de la tigécycline sont les nausées et les vomissements. Ces effets indésirables limitent la dose et ne sont pas atténués par un ralentissement de la perfusion Il ne semble pas y avoir de relation entre la nausée produite par la libération de la tigécycline et la sérotonine Les sujets qui ont été nourris ou ont reçu des antiémétiques au moment de l’administration ont amélioré la tolérabilité de la tigécycline âge des personnes âgées, & gt; Les essais cliniques de phase ont révélé des nausées et des vomissements chez les patients âgés et chez les hommes, et chez les patients de sexe féminin et plus jeunes. La nausée, en tant qu’effet indésirable de la tigécycline, survient habituellement chez les hommes et les femmes. premiers jours de traitement et transitoire chez la plupart des patients La majorité des cas de nausées et de vomissements ont été signalés comme des cas bénins pouvant ingérer de la nourriture et de l’eau. Malgré ces résultats, près de% des patients ont des Le taux global d’abandon pendant le traitement par tigécycline était de% et était le plus souvent associé à des nausées% et des vomissements% Diarrhée a également été rapportée chez un nombre significatif de patients% en phase clinique, mais pas de patient traité par tigécycline testé positif à la toxine C difficile ou à la diarrhée associée au C difficile. Un cas de diarrhée associée au Les réactions cutanées avec les tétracyclines ne sont pas fréquentes mais peuvent se manifester sous forme de prurit, d’urticaire et d’éruptions maculo-papuleuses. Une sensibilisation croisée se produit avec cette classe d’antibiotiques; par conséquent, quiconque signale une allergie à l’un de ces agents doit être considéré comme hypersensible à la tigécycline

Dosage et coût

La dose recommandée de tigécycline pour le traitement des infections compliquées intra-abdominales et de la peau / structure de la peau chez l’adulte est de mg iv initialement, puis de mg iv toutes les h Lignes directrices de dosage chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. ne doit pas être administré par voie entérale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique à moins d’un dysfonctionnement hépatique sévère Child Pugh C La tigécycline n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes cytochromes P communément associées. Les interactions médicamenteuses seront rares avec la tigécycline, bien que l’utilisation concomitante avec la warfarine puisse diminuer la clairance des deux isomères de la warfarine. Chez les patients sous warfarine, un suivi prudentiel normalisé international est prudent pendant la prise de tigécycline. ne doit pas être administré aux femmes enceintes Le coût journalier de la tigécycline est d’environ $ par jour Ce coût quotidien est inférieur à celui du linézolide, de la daptomycine ou du méropénem administré par voie intraveineuse, mais plus élevé que l’ertapénème et la pipéracilline / tazobactam. traitement, la tigécycline reconstituée peut être conservée h à température ambiante et jusqu’à h si elle est réfrigérée

Problèmes de formulaire

Actuellement, la tigécycline a des indications approuvées par la FDA pour le traitement des infections cutanées / cutanées compliquées et intra-abdominales. Bien qu’il existe plusieurs antibiotiques ou combinaisons d’agents pouvant être utilisés pour traiter ces infections, la tigécycline est unique pour sa capacité à être utilisée en monothérapie pour la couverture empirique de divers agents pathogènes pharmacorésistants. Il a une activité antimicrobienne contre plusieurs bactéries multirésistantes, dont les staphylocoques et les entérocoques résistants à la vancomycine, les entérobactéries contenant des BLSE et les espèces d’Acinetobacter résistantes aux carbapénènes. Actuellement, il y a une pénurie de données à l’appui de l’efficacité de la tigécycline contre les infections causées par ces organismes multirésistants, à l’exception du SARM Dans l’expérience d’utilisation compatissante, la tigécycline a été efficace dans le traitement des souches multirésistantes d’Acinetobacter Ellis Caplan, communication personnelle un débat en cours quant à savoir si le nous L’utilisation de ce nouvel agent antimicrobien devrait être réservée aux spécialistes des maladies infectieuses ou être accessible à tous les cliniciens hospitaliers. Le principal argument contre la disponibilité accrue de la tigécycline est le potentiel de développement d’isolats pharmacorésistants. Bien que les glycylcyclines ne soient pas affectées des mécanismes classiques de résistance aux tétracyclines, la sensibilité intrinsèque réduite de la tigécycline se produit dans les souches de P aeruginosa et Proteus mirabilis à la suite de l’acquisition de pompes d’efflux multidrogue Des systèmes de pompe d’efflux associés à une diminution de la tigécycline ont été coli et K pneumoniae Un argument en faveur de la disponibilité illimitée de la tigécycline est que les autres antibiotiques couramment utilisés fluoroquinolones, céphalosporines et carbapénèmes peuvent être plus enclins à causer des «dommages collatéraux» chez les patients hospitalisés Cet effet indésirable de l’antibiothérapie peut impliquer infecter ion avec des organismes tels que les entérocoques résistants à la vancomycine, les bactéries productrices de BLSE, les espèces Acinetobacter résistantes aux β-lactamines, le C difficile, le SARM et le P aeruginosa. L’utilisation de la tigécycline pourrait réduire le fardeau hospitalier de ces autres agents antimicrobiens à large spectre. L’impact de la tigécycline sur l’émergence de la résistance chez les patients hospitalisés est actuellement inconnu. La cicécycline semble avoir un faible potentiel de toxicité pour les organes et des interactions médicamenteuses. Ces propriétés, associées à une administration biquotidienne et à l’absence de surveillance de la fonction rénale, Les antiémétiques, tels que le métaclopramide et la prochlorpérazine, sont efficaces chez ces patients, mais ils peuvent ajouter au coût et aux effets indésirables potentiels pour le patient. Les patients qui développent des nausées et des vomissements modérés à sévères En résumé, la tigécycline sera la plus utile en tant que traitement empirique des infections polymicrobiennes, en particulier dans les cas où une pénétration profonde des tissus est requise ou lorsque des agents pathogènes multirésistants sont suspectés L’utilisation chez les patients présentant une hypersensibilité ou une intolérance aux β-lactamines ou aux fluoroquinolones, chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux recevant de nombreux médicaments est également une considération importante. d’activité contre P aeruginosa et de faibles concentrations sériques limitera son utilisation dans certaines populations de patients, tels que ceux atteints de fièvre neutropénique. Son potentiel de traitement des infections chroniques dans les milieux de soins ambulatoires fait actuellement l’objet d’une enquête.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels GES et WAC ont été consultants auprès de Wyeth Pharmaceuticals, et WAC a reçu un financement de recherche de Wyeth Pharmaceuticals