Thérapie génique testée pour la maladie de Parkinson

Il a été prouvé que la thérapie génique fonctionne pour la maladie de Parkinson, a rapporté The Independent. Un certain nombre d’autres journaux expriment également l’espoir offert par la nouvelle procédure, qui vise à augmenter les niveaux d’un produit chimique du cerveau appelé GABA, qui manque chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Dans un petit essai de la technique, 45 participants atteints d’une maladie grave ont eu leur cerveau implanté avec des tubes qui ont conduit à des zones du cerveau qui traitent du mouvement. La moitié ont été injectés avec un virus portant un gène qui augmenterait la production de GABA. L’autre moitié a reçu une solution saline inoffensive. Après six mois, ceux traités par thérapie génique ont montré une amélioration de 23% du mouvement, deux fois celle observée chez les patients ayant subi une chirurgie fictive.

Cette recherche humaine précoce a été soigneusement conçue pour tester à la fois la sécurité et l’efficacité de la nouvelle thérapie. Mis à part les maux de tête chez quelques patients, il y a eu peu d’effets indésirables. En comparaison avec d’autres thérapies géniques qui ont été essayées pour la maladie de Parkinson, celle-ci semble avoir plus de succès et peut maintenant conduire à des essais plus grands et plus longs.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de tous les États-Unis. Il a été financé par Neurologix, la société de biotechnologie américaine qui a développé la technique. L’étude a été publiée dans le journal médical à comité de lecture, The Lancet Neurology.

La plupart des journaux ont rapporté cette étude équitablement et ils présentent des citations d’experts indépendants qui ont été très encouragés par les résultats. Certains ont mis en évidence les problèmes d’innocuité apparus lors d’essais antérieurs sur la thérapie génique, y compris les décès et le cancer.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’un essai contrôlé randomisé conçu pour déterminer si certains symptômes de la maladie de Parkinson avancée pouvaient être améliorés grâce à la thérapie génique, une technique expérimentale relativement nouvelle qui peut théoriquement être utilisée pour introduire de nouveaux gènes dans l’organisme. Dans ce cas, la thérapie génique a été utilisée pour transférer un gène pour produire un produit chimique appelé glutamic acid decarboxylase (GAD) dans les ganglions de la base, une collection de zones du cerveau qui contrôlent le mouvement. Le gène GAD introduit est impliqué dans l’augmentation des niveaux d’un produit chimique de signalisation appelé GABA. Les niveaux de GABA sont plus faibles dans certaines parties des ganglions de la base chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

L’essai a été mené comme une «preuve de concept», qui a testé la thérapie génique contre la chirurgie fictive. Le traitement fictif attribué aux patients a reçu le même implant chirurgical que les patients de thérapie génique, mais pas de thérapie génique. L’essai était à double insu, ce qui signifie que ni les patients ni les chercheurs ne savaient si la thérapie génique ou un traitement fictif avait été administré.

En outre, les chercheurs ont pris des mesures qui élimineraient les biais dans les évaluations du mouvement. Ils ont fait cela en aveuglant ceux qui évaluaient cette mesure afin qu’ils ne sachent pas si les patients avaient reçu le traitement de thérapie génique ou le traitement fictif. Le court suivi et la petite taille de l’étude suggèrent que d’autres essais seront nécessaires pour vérifier l’innocuité à long terme avant que le traitement puisse être rendu plus généralement disponible.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs expliquent que la perte de certains neurones sous-tend les problèmes de mouvement observés chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Lorsqu’il est bénin, la maladie de Parkinson est généralement bien contrôlée par les médicaments. Mais au fur et à mesure que la maladie progresse, ces médicaments peuvent ne pas produire la même réponse, créant ainsi des fluctuations du handicap provoquées par les problèmes de mouvement, par ex. rigidité. Ils ont dit qu’une nouvelle thérapie génique avait été essayée dans des modèles animaux de parkinsonisme et dans plusieurs essais ouverts, ou non-randomisés / non-aveugles. Mais la thérapie génique n’avait pas été testée dans un essai clinique randomisé en double aveugle.

Les chercheurs mettent leur essai en contexte en soulignant que deux autres approches de thérapie génique pour la maladie de Parkinson ont montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques de phase 1 en ouvert, mais n’ont pas été confirmées dans des essais contrôlés randomisés en double aveugle. Ceci a donc souligné la nécessité du plan d’étude choisi ici.

Dans cet essai, 66 patients âgés de 30 à 75 ans ont été recrutés dans sept centres aux États-Unis entre 2008 et 2010 s’ils présentaient des symptômes de maladie de Parkinson avancée depuis au moins 5 ans et n’avaient jamais subi de chirurgie cérébrale. Des scans et d’autres tests ont été effectués pour s’assurer qu’ils avaient un diagnostic précis. Les chercheurs ont exclu les cas inhabituels de Parkinson et les patients atteints de démence.

Les patients ont été implantés chirurgicalement avec un système de tube qui permettrait aux ganglions de la base de recevoir soit une solution de thérapie génique ou une solution saline inoffensive si elles ont été assignées au groupe fictive. La solution de thérapie génique contenait un virus, AAV2, attaché au gène GAD, qui augmente le produit chimique GABA qui manque dans la maladie de Parkinson. Le virus aide le gène à pénétrer dans la cellule nerveuse.

Certains patients ont été exclus après avoir été opérés mais avant d’être randomisés (avant d’avoir reçu la thérapie génique ou l’injection de contrôle dans le cerveau). Ils l’ont fait si le petit tube inséré dans le cerveau pendant cette chirurgie ne pouvait pas être localisé correctement ou l’injection avait des problèmes. Ainsi, 23 patients randomisés ont reçu une perfusion simulée et 22 patients randomisés pour recevoir des perfusions de thérapie génique. Parmi ceux-ci, 21 patients du groupe témoin et 16 patients du groupe traité ont été inclus dans l’analyse finale.

Les chercheurs étaient principalement intéressés par le changement de six mois d’un score appelé le score moteur UPDRS hors médication, qui est une échelle d’évaluation qui évalue le mouvement. Pour cela, les patients ont reçu le score de leur mouvement jugé par un spécialiste des troubles du mouvement dans chaque centre, qui ne connaissait pas non plus le traitement qui leur avait été attribué noueux.

Les patients ont été évalués après un retrait de médicament pendant la nuit alors qu’ils éprouvaient une bonne réponse aux médicaments avec peu de symptômes (dans un état «sur») et quand ils n’avaient aucune réponse aux médicaments avec des symptômes de mouvement (dans un état «off»). Cette notation et d’autres ont été effectuées un, trois et six mois après le traitement. Seuls ceux dont le score moteur UPDRS initial de 25 ou plus avant la chirurgie (indiquant une maladie avancée) ont été inscrits dans cet essai.

La mesure principale était la différence de cotes de régime UPDRS hors médication entre le groupe témoin et les groupes traités par AAV2-GAD. Dans l’analyse, les chercheurs ont ajusté les différences individuelles dans les scores moteurs UPDRS au début de l’étude et ont calculé les rapports des scores à chacun des trois points temporels post-opératoires à ce score de base.

Quels ont été les résultats de base?

Après six mois, le score UPDRS pour le groupe de thérapie génique a diminué de 8,1 points, soit une amélioration de 23,1% par rapport au score initial (écart-type [SD] 1,7, p <0,0001). Les scores du groupe témoin ont diminué de 4,7 points, soit une amélioration de 12,7% par rapport aux scores initiaux (écart-type 1,5, 12,7%, p = 0,003). La différence entre ces groupes était statistiquement significative.

Il y a eu un événement indésirable grave, un cas d’occlusion intestinale, dans le groupe traité par AAV2-GAD. Mais cela ne semblait pas être dû au traitement ou à l’intervention chirurgicale. Le patient a complètement récupéré. Les chercheurs disent que les autres effets indésirables étaient légers ou modérés. Parmi ceux susceptibles d’être liés à la chirurgie, le plus commun était le mal de tête, vécu par sept patients dans le groupe traité par rapport à deux dans le groupe fictif.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs disent que l’efficacité et la sécurité d’une perfusion d’AAV2-GAD dans le noyau sous-thalamique (une partie des ganglions de la base) soutient son développement ultérieur en tant que traitement de la maladie de Parkinson. Ils disent aussi que leurs recherches « montrent la promesse de la thérapie génique pour les troubles neurologiques ».

Les chercheurs ajoutent que dans cette étude de preuve de concept, ils ont cherché à éviter un certain nombre de facteurs confusionnels potentiels en prenant des mesures telles que le dépistage des patients pour s’assurer que seuls les patients atteints de la maladie de Parkinson confirmée . Ils ont également pré-spécifié que l’analyse principale serait limitée aux patients qui ont reçu le traitement complet assigné, en décidant à l’avance que leur analyse exclurait les individus avec des échecs de pompe ou un ciblage inexact du noyau sous-thalamique. Les chercheurs ajoutent que cette approche a trouvé des preuves d’un bénéfice de la chirurgie du noyau sous-thalamique AAV2-GAD par rapport à la chirurgie simulée dans cette petite étude de phase 2.

Conclusion

Cet essai clinique randomisé en double aveugle de thérapie génique pour la maladie de Parkinson a atteint son principal résultat d’amélioration du score moteur UPDRS à six mois, et n’a soulevé aucune préoccupation majeure concernant la sécurité au cours de cette période. Les chercheurs font quelques autres points à noter:

En limitant l’analyse aux patients où la mise en place du petit tube avait été couronnée de succès, cet essai ne teste pas ce qui pourrait réellement se passer dans la pratique clinique réelle où la compétence dans le placement du tube et la chirurgie seront importantes.

Ils disent que les problèmes et les effets secondaires qu’ils recherchaient, y compris ceux de la réponse immunitaire ou de l’incapacité à inverser l’expression génique, étaient légers et ne suggéraient pas de risques imprévus associés au traitement. Cependant, ceux-ci devront être évalués grâce à un suivi plus long.

Le traitement peut ne pas convenir à tous les patients atteints de la maladie de Parkinson, comme ceux atteints d’une maladie bénigne ou atypique. C’est parce que seules les personnes atteintes d’une maladie de Parkinson avancée typique ont été incluses. Les patients atteints de la maladie plus bénigne, en particulier, ont d’autres options de traitement, et le bénéfice supplémentaire de ce nouveau traitement n’a pas été testé contre ces groupes.

Les chercheurs appellent à d’autres essais, disant que le leur a été utile pour informer comment ces plus grands essais pourraient être menés. Ceux-ci seront nécessaires pour confirmer les résultats actuels, évaluer la sécurité à plus long terme et évaluer si ce traitement est pratique pour une utilisation clinique plus étendue.