Taux de réponse virologique modérés soutenus avec la combinaison de semaine de traitement anti-hépatite C directement par action chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée

Contexte Le traitement de l ‘infection génotype VHC par le virus de l’ hépatite C avec combinaison d ‘antiviraux directs DAA pendant des semaines est associé à des taux élevés de réponse virologique soutenue. SVR Nous avons précédemment démontré que l’ ajout d ‘un troisième DAA au ledipasvir et au sofosbuvir LDV / SOF. patients sans cirrhose Dans cette étude, nous avons étudié si un régime similaire produirait des taux de guérison équivalents chez les patients atteints de fibrose hépatique avancée. Méthodes Cinquante patients ont été inscrits au Centre de recherche clinique des National Institutes of Health et centres de santé associés. Les sujets éligibles étaient âgés de ≥ ans, avaient un taux sérique d’infection par le VHC du VHC ≥ IU / ml et une fibrose hépatique stade. L’ARN du VHC a été mesuré par un test de polymérase en chaîne par transcription inverse. Résultats Patients traités par LDV , SOF, et l’inhibiteur de la protéase NS / A GS – pendant des semaines,% o F ; % d’intervalle de confiance,% -% avait une RVS atteinte des semaines après la fin du traitement Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans l’efficacité du traitement entre les patients naïfs de traitement% et ceux ayant une expérience de traitement%; de P = Dans l’ensemble, les patientes% ont présenté une rechute virologique et% ont été perdues de vue quelques semaines après le traitement. Aucun événement indésirable grave, interruption ou décès n’a été associé à ce traitement.Conclusions L’ajout d’un troisième DAA au LDV / SOF peut entraîner une Taux de RVS, inférieur à celui observé chez les patients sans cirrhose Une fibrose hépatique significative reste un obstacle à la réalisation d’une RVS avec un traitement par AAD de courte duréeInscription clinique chinoise CT

hépatite C, fibrose avancée, courte duréeLe traitement de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C chronique génotype a subi un changement rapide, aboutissant à une thérapie DAA antivirale directe à action directe sûre. Les régimes antérieurs à base d’interféron entraînent une réponse virologique soutenue. ribavirine à% avec le télaprévir ou le bocéprévir In, Osinusi et al ont démontré que le traitement pouvait être raccourci en semaines en utilisant SOF sofosbuvir, un inhibiteur NSV du VHC et la ribavirine, avec des taux de RVP de% In, interféron et ribavirine des régimes sans ordonnance ont été approuvés pour le traitement des patients infectés par le génotype VHC aux États-Unis, chacun avec des taux de réponse de & gt;% lorsqu’ils sont administrés pendant des semaines Malgré ce succès, les coûts importants associés aux agents DAA de deuxième génération. , ainsi que le déclin connu de l’observance du traitement observé dans les cycles de traitement plus longs , ont suscité un grand intérêt pour la thérapie de courte durée. L’inhibiteur de la NSA ledipasvir LDV avec SOF pendant des semaines a montré des taux plus élevés de rechute comparé aux semaines chez les patients TN non nirirrhotiques, naïfs de traitement . Des cinétiques virales augmentées ont été observées dans le bras en utilisant l’inhibiteur de la protéase NS / A sérine GS- comme troisième agent. Cependant, on ne sait pas si le succès de la thérapie de nuit peut être généralisé inclure les patients atteints de fibrose évoluée ou de cirrhose, en particulier ceux ayant une expérience préalable du traitement Déterminer quelles populations spécifiques répondent à un traitement de courte durée est essentiel pour optimiser la rentabilité de la thérapie VHCNous avons réalisé un essai clinique de phase IIA pour évaluer l’efficacité, la sécurité et tolérabilité du LDV, du SOF et du GS pendant des semaines chez les patients atteints de TN et de TE expérimentés avec une fibrose hépatique avancée et l’infection chronique par le génotype du VHC, et d’explorer quels facteurs hôtes et viraux interviennent dans la réponse

Méthodes

Patients et conception de l’étude

Cinquante patients ont été inscrits au Centre de recherche clinique des National Institutes of Health NIH et centres de santé associés Les données d’inscription et de suivi d’avril à juin sont rapportées ici Les participants éligibles étaient âgés de ≥ ans et avaient une infection chronique par le VHC. ≥ Fibrose hépatique et stade hépatique démontrée par biopsie hépatique ou par une combinaison du test FibroSure et de l ‘aspartate aminotransférase – indice de ratio plaquettaire Un consentement éclairé écrit ou oral a été obtenu auprès de tous les participants lors du dépistage et de l’ inscription. annexe

Étudier le design

Vingt-cinq patients TN et TE ont été inscrits séquentiellement et traités pendant des semaines avec mg de LDV coformulé avec mg de SOF en un seul comprimé, avec un deuxième comprimé de GS-mg, tous les deux pris une fois par jour médicaments de l’étude ont été arrêtés si l’ARN du VHC n’avait pas diminué de & gt; enregistrer à la semaine, à moins que cette baisse ne soit inférieure à la limite inférieure de quantification LLOQ Adherence a été évaluée par auto-évaluation à chaque visite

Financement de l’étude et surveillance

L’étude a été approuvée par le Conseil d’examen institutionnel de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID et a été menée en conformité avec les bonnes pratiques cliniques, la déclaration d’Helsinki et les exigences réglementaires. en tant que sponsor de l’étude et moniteur médical

Évaluations d’efficacité

Les taux sériques d’ARN du VHC ont été mesurés à l’aide d’un test de transcription en chaîne par polymérase inversée Roche COBAS TaqMan Version d’analyse d’ARN du VHC avec un LLOQ de IU / mL et une limite inférieure de détection d’IU / mL. en utilisant le test Abbott RealTime HCV, avec un LLOQ de IU / mL

Évaluations de sécurité

Les événements indésirables et les résultats de laboratoire clinique ont été enregistrés tout au long de l’étude Les événements indésirables ont été classés de légers à sévères, selon le tableau de la NIAID Division de la toxicité du SIDA, version

Génotypage ILB et IFNL

Le sang total a été recueilli à l’aide de tubes d’ADN PAXgene Blood Qiagen et stocké à-° C jusqu’à extraction de l’ADN avec le kit d’ADN sanguin Paxgene PreAnalytiX, une société Qiagen / BD et le génotypage a été réalisé comme décrit ailleurs

Points de terminaison cliniques

Le critère principal d’efficacité était la proportion de participants ayant un ARN du VHC plasmatique inférieur aux semaines LLOQ après l’achèvement du traitement SVR, comme indiqué par le test de Roche Le critère principal d’évaluation de la sécurité était la fréquence et la gravité des événements indésirables. ARN du VHC non quantifiable à des moments précis, arrêts de traitement en raison d’événements indésirables et de modifications de laboratoire, et évaluation des variants associés à la résistance au VHA chez tous les patients et à la rechute virale chez les patients applicables. a également été réalisée

Séquençage profond du VHC

Le DDL Diagnostics Laboratory a utilisé la technologie Illumina MiSeq pour séquencer en profondeur les gènes NS / NS, NSA et NSB du VHC, selon des lectures ≥ pour identifier les RAV. Ce séquençage a été complété en utilisant des échantillons prélevés au départ chez tous les patients et à le moment de l’échec virologique chez les patients présentant une rechute

Analyses statistiques

Les principaux critères d’efficacité et d’innocuité reposaient sur une analyse en intention de traiter et incluaient tous les patients ayant reçu ≥ une dose de médicament à l’étude. La taille de l’échantillon était calculée pour fournir une probabilité suffisamment élevée ≥ d’observer ≥ un événement indésirable et des intervalles de confiance prédéfinis IC pour les estimations de l’efficacité supposant des patients dans chaque cohorte avec des patients dans chaque cohorte, si la probabilité réelle d’un événement indésirable dû à un schéma thérapeutique est ≥%, il existe un% de chance d’observer ≥ un tel événement indésirable. La réponse virologique est atteinte chez tous les patients, le% IC pour cette estimation est de% -% Les données démographiques de référence ont été comparées en utilisant des tests t pour les résultats continus et des tests de Fisher et for pour les résultats binaires. t tests Une analyse univariée des prédicteurs du résultat du traitement SVR a été réalisée en utilisant des tests t pour les variables continues et χ ou des tests exacts Fisher pour les variables catégoriques La régression logistique univariée a été utilisée pour modéliser l’association brute entre la RVS et les facteurs viraux et hôtes de référence avec les rapports de cotes et les analyses de CI ont été effectuées à l’aide des logiciels PRISM, S-Plus et SAS, avec des différences statistiquement significatives à P =

RÉSULTATS

Parmi les participants examinés, ont été inscrits à cette étude

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveConsidération du patient Abréviation: DFGe, taux de filtration glomérulaire estiméFigure Voir grandTélécharger la diapositiveDécision du patient Abréviation: DFGe, débit de filtration glomérulaire estimé

Caractéristiques de base des participants

Les caractéristiques de base étaient largement similaires entre les cohortes de patients dans cette étude. Tableau Les participants étaient majoritairement noirs%; de et% hommes; de, et la plupart avaient l’ILB non-CC%; de ou IFNL non-TT / TT génotype%; et ont été infectés par le génotype du VHC a%; de Vingt-deux pour cent ont eu des niveaux élevés d’ARN du VHC plasmatique de base & gt; Un test de Roche a révélé que 54% des patients étaient atteints d’hépatopathie au stade avancé et que 50% d’entre eux présentaient une maladie hépatique. Tous les patients ayant déjà reçu un traitement par interféron pégylé et ribavirine étaient des non répondeurs, des rechutes ne pas tolérer la thérapie en raison d’événements indésirables

Tableau Données de base démographiques et cliniques des participants à l’étude Participants caractéristiques, Non% a P Valeur Traitement Naïf n = Traitement Expérimenté n = Âge, SD moyen, y Homme Raceb Noir Blanc Autre multiracial ou inconnu Ethnicité b Hispanique IMC non hispanique, moyenne SD HCV génotypec a b a ou b ARN du VHC & gt; million de UI / mL génotype ILB CC CT TT IFNL génotype TT / TT ΔG / TT ΔG / ΔG Knodell HAI, METAVIR, ou fibrose FibroSure noté e Présence de NS, NSA, ou NSB RAV avec une résistance &non Oui Participants caractéristiques, Non% a P Valeur Traitement Naïf n = Traitement Expérimenté n = Âge, moyenne SD, y Homme Raceb Noir Blanc Autre multiraciale ou inconnue Ethnicité b Hispanique IMC non hispanique, moyenne SD HCV génotypec a b a ou b ARN du VHC & gt; million de UI / mL ILB génotype CC CT TT IFNL génotype TT / TT ΔG / TT ΔG / ΔG Knodell HAI, METAVIR, ou fibrose FibroSure notés e Présence de NS, NSA, ou NSB RAV avec une résistance &non Oui Abréviations: BMI , indice de masse corporelle; HAI, indice d’activité histologique; VHC, virus de l’hépatite C; RAV, variante associée à la résistance; SD, déviation standard Les données ne représentent aucun% des participants sauf indication contraireb La race et l’origine ethnique ont été auto-déclaréesc Le génotypage du VHC n’a pas été concluant chez les patients naïfs de traitement, qui ont pu être infectés par le VHC de génotype a ou b / d. un score FibroSure de & gt; et un indice de rapport d’aspartate aminotransférase-plaquette APRI de & gt; Dans la cohorte naïf de traitement, les patients% répondaient aux critères d’éligibilité FibroSure / APRI,% avaient des échantillons de biopsie hépatique notés en utilisant le système Knodell HAI et% avaient des échantillons notés en utilisant le METAVIR. système de notation Dans la cohorte expérimentée, la cotation de fibrose hépatique a été complétée avec FibroSure / APRI chez les patients%, avec Knodell HAI en%, et avec METAVIR en% scores Fibrose rapportés comme ou – ont été classés comme stade, et ceux rapportés comme – ou – ont été classés en tant que stade e Un patient a été jugé éligible pour l’étude en raison d’une fibrose de stade montrée par le système de score METAVIR avant l’inscription. Cependant, ce patient a été réputé avoir une fibrose de stade après avoir été relu aux National Institutes of Health. Knodell HAI systemView Grand

Adhérence

Selon l’auto-évaluation,% des patients de la cohorte TN et de la cohorte TE ont manqué ≥ les doses de tout médicament à l’étude pendant la période de traitement hebdomadaire, – les doses oubliées; médiane, doses manquées Quarante-et-un patients n’ont pas manqué de dose Il n’y avait pas de différence significative d’adhérence entre les cohortes P & gt;

Réponse virologique

Parmi les patients traités avec LDV, SOF et GS- pendant des semaines, la RVS a été atteinte en% de; % IC,% -% Il n’y avait pas de différence significative dans l’efficacité du traitement entre les patients TN%; de et patients TE%; de P = Dans l’ensemble, les patients% ont présenté une rechute virologique; dans la cohorte TN, le% de patients a été perdu pendant plusieurs semaines après le traitement

Intervention en cours de traitement et en fin de traitement

Figure 1 Figure A la semaine du traitement,% des participants TN avaient des niveaux d’ARN du VHC inférieurs au LLOQ, comparé à% de la cohorte TE. Les mesures de la charge virale n’ont pas été obtenues à la visite de la semaine chez les patients de la cohorte TN et chez la patiente TE chez les patients dont l’ARN du VHC est détectable à la fin du traitement. le niveau a continué à baisser après le traitement à IU / mL et au-dessous du LLOQ à semaines et après le traitement respectivement, et SVR a finalement été réalisé

Figure View largeTélécharger slidePatients avec le virus de l’hépatite C VHC niveaux d’ARN inférieurs au niveau inférieur de quantification LLOQ à divers moments pendant le traitement et le suivi Abréviations: EOT, fin du traitement; SVR, SVR, et SVR, réponse virologique soutenue à, et semaines après l’EOTFigure View largeDownload slidePatients avec le virus de l’hépatite C VHC niveaux d’ARN au-dessous du niveau inférieur de quantification LLOQ à divers moments pendant le traitement et le suivi Abréviations: EOT, fin de traitement; SVR, SVR et SVR, réponse virologique soutenue à, et semaines après l’EOT

Figure Vue largeTélécharger la lame Cinétique virale précoce Abréviation: VHC, Virus de l’hépatite CFigure Vue largeTélécharger Diapositive Cinétique virale primitive Abréviation: VHC, virus de l’hépatite C

Moment de la rechute virale

Parmi les patients TN sans RVS, une rechute est survenue une semaine après le traitement, une semaine après le traitement, et une semaine après le traitement. Un patient avait un ARN du VHC indétectable une semaine après le traitement, mais a ensuite été perdu de vue. Patients TE sans RVS, la rechute est survenue une semaine après le traitement%, une semaine après le traitement% et une semaine après le traitement%

Analyse des mutants viraux associés à la résistance aux AAD utilisés dans l’étude

L’analyse de base des RAV aux agents étudiés a été réalisée chez tous les patients, avec une limite inférieure de détection de la prévalence% de la population mutante. En outre, des mutants viraux ont été analysés chez des patients présentant une rechute virale confirmée au moment de la rechute. résumés dans les tableaux supplémentaires A et BAt, patients%; des mutants viraux NS / ou NSA conférant une résistance à la GS ou au LDV, respectivement, une RVS a été obtenue chez% de ces patients et% de ceux sans RAV de haut niveau parmi les patients dans l’un ou l’autre bras avec rechute virale, % avaient des RAV de haut niveau, et% de P = Un total de patients avaient des NS / RAV au départ, conférant une «résistance au GS». Parmi les patients présentant une mutation QK, tous étaient infectés par le VHC de génotype a; % de rechutes virales expérimentées, comparé à% de patients avec génotype a sans QK Il n’y avait pas de variants identifiés avec résistance aux SOF dans les échantillons de base ou de rechuteEn cas de rechute, les fréquences de RAV ont également été déterminées et classées comme non présentes au départ ou enrichies ceux qui ont augmenté de fréquence Parmi les patients chez qui la rechute est survenue après l’achèvement du traitement,% ont eu des NSA ou NS / RAV,% ont eu des mutants enrichis NSA, et% d’émergence de nouveaux patients NSA RAVsOne TE Supplémentaire Tableau B; le patient avec des mutants de base RK et LM et des semaines de rechute après l’achèvement du traitement a eu l’émergence d’autres RAV de NSA, conférant ensemble une résistance à la LDV in vitro Un second patient TE Tableau supplémentaire B; Ce patient a été suivi par une analyse des mutants viraux à la semaine, qui a démontré l’émergence de mutants NSA distincts, ainsi que la résistance au LDV in vitro.

Prédicteurs du résultat du traitement par analyse univariée combinée

La relation entre la RVS et divers facteurs de base a été évaluée au moyen d’une analyse univariée chez les patients TN et TE Tableau Les patients atteints de RVS étaient légèrement plus jeunes que ceux sans RVS, âge moyen, vs années; P = facteurs de l’hôte, y compris sexe féminin P =, génotype ILB P =, génotype IFNL P =, et indice de masse corporelle P =, non-adhérence déclarée des doses ≥ manquantes P = et fibrose F P =, n’étaient pas associées à la RVS Facteurs viraux de référence précédemment associés à des taux de réponse plus élevés , y compris le génotype b P =, charge de VHC de & lt; millions de UI / mL P =, et l’absence de RAV de haut niveau P = n’ont pas été trouvé pour affecter les taux de RVS dans cette cohorte combinée

Prédicteurs de référence du traitement Résultats Prédicteurs SVR Traitement Patients naïfs Patients traités Patients traités Tous les patients SVR n = Non SVRa n = P Valeurs SVR n = Non SVR n = P Valeurs SVR n = Non SVRb n = P Valeurs OR% IC Facteurs de l’hôte Âge, moyenne, y – Femme, Non% & gt; – Noir, No% & gt; & gt; & gt; – IMC, moyenne, kg / m – Génotype ILB CC, No% & gt; & gt; – Génotype IFNL TT / TT, No% & gt; & gt; & gt; ∞ LDL de référence, moyenne, mg / dL – hémoglobine de base AC, moyenne, mmol / mol,% dérivé – score de fibrose hépatique, non% & gt; – Non-adhésion auto-déclarée ≥ doses manquées, No% & gt; – Facteurs viraux VHC génotype b, No% & gt; – RNA de base du VHC & lt; millions d’UI / mL, No% c & gt; & gt; & gt; – Absence de NS, NSA, ou NSB RAV avec la résistance de & gt; -fold, No% & gt; & gt; – Prédicteurs Traitement-Patients naïfs Traitement-Patients expérimentés Tous les patients SVR n = Non SVRa n = P Valeurs SVR n = Non SVR n = P Valeurs SVR n = Non SVRb n = P Valeurs OU% IC Facteurs hôtes Age, moyenne, y – Femme, non% & gt; – Noir, No% & gt; & gt; & gt; – IMC, moyenne, kg / m – Génotype ILB CC, No% & gt; & gt; – Génotype IFNL TT / TT, No% & gt; & gt; & gt; ∞ LDL de référence, moyenne, mg / dL – hémoglobine de base AC, moyenne, mmol / mol,% dérivé – score de fibrose hépatique, non% & gt; – Non-adhésion auto-déclarée ≥ doses manquées, No% & gt; – Facteurs viraux VHC génotype b, No% & gt; – RNA de base du VHC & lt; millions d’UI / mL, No% c & gt; & gt; & gt; – Absence de NS, NSA, ou NSB RAV avec la résistance de & gt; -fold, No% & gt; & gt; – Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; CI, intervalle de confiance; VHC, virus de l’hépatite C; LDL, lipoprotéine de basse densité; OU, odds ratio; RAV, variante associée à la résistance; SVR, réponse virologique soutenue plusieurs semaines après l’achèvement du traitementa Le groupe no-SVR inclut le patient perdu de vue et qui a subi une rechute viraleb Le groupe no-SVR comprend un patient perdu de vue et qui a connu une rechute virologique.

sécurité

Quarante-neuf des patients des deux groupes TN et TE ont terminé le traitement. Les événements indésirables ont été enregistrés comme événement connexe après le jour jusqu’à la fin du traitement. Dans le bras TE, un effet indésirable de grade est survenu: le patient diabétique a présenté une hyperglycémie grade dans le temps Dans le bras TN, le patient a présenté une augmentation asymptomatique du taux d’alanine aminotransférase, sans autres anomalies associées, et un autre patient avait un taux sérique de créatinine élevé. Les deux événements indésirables ont été résolus sans intervention.

Effets indésirables et anomalies de laboratoire au cours de la période de traitement Effets indésirables Patients, Non% Traitement Naïf n = Traitement expérimenté n = Tout événement indésirable Note ou grade, ou lié au traitement Catégorie ou grade, ou Evénement indésirable grave Traitement Décès Événements indésirables Patients, Non% Traitement Naïf n = Traitement Expérimenté n = Tout événement indésirable Catégorie ou grade, ou lié au traitement Catégorie ou grade, ou Evénement indésirable grave Traitement lié au décès Voir Grand Trois événements indésirables graves sont survenus durant la période d’étude, tous jugés non liés à l’étude des médicaments Un patient avec des plaquettes de grade le jour a reçu par inadvertance une dose de médicament Les médicaments de l’étude ont été arrêtés avec la stabilisation de la numération plaquettaire; le patient a été suivi chaque mois jusqu’à ce que le patient retire son consentement et soit traité selon la norme de soins dans la communauté. Il y a eu des événements indésirables graves, tous deux survenant après l’achèvement du traitement médicamenteux; le patient a eu un épisode d’angine de poitrine et un autre a connu une colite infectieuse qui s’est résorbée avec un traitement antibiotique Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable lié au médicament, et aucun décès n’est survenu au cours de cette étude

DISCUSSION

Dans cet essai clinique de phase II, l’utilisation de l’inhibiteur NS / protéase GS- en combinaison avec l’inhibiteur NSA LDV et l’inhibiteur NSB SOF administré pendant des semaines était modérément efficace, avec SVR atteinte en% des patients de et sans une différence de réponse observée taux entre TN%; de et TE%; Vingt-deux pour cent des patients de rechute virale expérimentée Le traitement était sûr et bien toléré, sans événement de grade, événement indésirable grave, ou discontinuation liée aux médicaments étudiés. Notre étude a démontré l’efficacité modeste du traitement combiné par AAD pendant des semaines dans une cohorte de patients. Ces résultats soutiennent le principe scientifique selon lequel l’augmentation de la puissance des régimes DAA permet de raccourcir la durée du traitement en éliminant tous les hépatocytes infectés par le VHC. Cependant, les taux de réponse étaient inférieurs à ceux des patients atteints de fibrose hépatique. ceux observés ailleurs chez les patients sans cirrhose Ainsi, nos résultats suggèrent que dans le cadre d’une fibrose avancée, une thérapie de courte durée avec des agents actuels n’atteindra pas les taux élevés de RVS observés dans les essais cliniques avec des durées de traitement standard. et les facteurs viraux associés à la réponse Ana Cependant, le succès de notre étude de la semaine, chez des patients atteints de fibrose au stade précoce et démographiquement comparables à la cohorte actuelle, suggère que la fibrose hépatique pourrait être le principal facteur prédisant une diminution de l’efficacité de La fibrose hépatique est connue pour altérer les voies multiples de la clairance du VHC, notamment l’administration réduite de médicaments due au shunt veineux, l’absorption limitée des médicaments due aux changements fibrotiques, la diminution du métabolisme des médicaments et une altération des voies de signalisation immunitaire. Au cours des études antérieures sur le traitement à base d’interféron, la fibrose hépatique est un prédicteur négatif indépendant de la RVS Étant donné la puissance élevée des AAD, il n’est pas clair si la réponse immunitaire joue un rôle important dans l’éradication virale Cependant, dans une étude récente de patients traités La ribavirine, Meissner et coll. ont démontré que la réintervention de la réponse intrahépatique de type I était associée à la RVS, ce qui suggère que le foie en bonne santé contribue à la clairance du VHC, même dans le cadre d’un traitement sans interféron. l’administration de médicaments et la cinétique virale dans le contexte d’une fibrose avancée, le traitement de courte durée peut ne pas atteindre des taux élevés de RVS et ne devrait donc pas être envisagé comme stratégie de traitement à grande échelle chez les patients fibro-évolués. Dynamique virale du VHC et résultats de la thérapie de combinaison – et -DAA , qui indiquent que les durées ultracourtes de & lt; Dans cette étude, nous avons évalué l’influence des RAV sur la réponse au traitement. Nous avons démontré un% de prévalence de RAVs sans impact sur la RVS, en accord avec d’autres essais publiés de traitement de longue durée par LDV et SOF [ Pour les patients avec un traitement par DAA combinant la rechute virale et la semaine, on ne sait pas comment ces mutants viraux évolueront et quelle influence ils pourraient avoir sur le traitement. Nous rapportons les résultats chez des patients qui ont pris seulement des doses de médicaments, mais Après quelques semaines, des mutants NSA ont émergé, ce qui a conféré une résistance élevée. Cependant, environ des mois après la dose initiale, le patient a été traité à nouveau avec des semaines de LDV / SOF et une RVS a été obtenue. , d’autres recherches sont nécessaires pour identifier la stratégie de retraitement idéale chez les patients ayant déjà eu une exposition au DAA. En attente ou en attente de retraitementNotre étude a été limitée par la petite taille de l’échantillon, un design non randomisé et non aveugle, et la démographie spécifique des patients de notre cohorte; En conclusion, notre étude est parmi les premières à démontrer des taux de succès modérés avec la thérapie DAA combinée pendant une semaine dans une cohorte de patients atteints de fibrose hépatique avancée.

Remarques

Remerciements Nous reconnaissons les contributions des personnes suivantes: soutien administratif de Michelle Espinosa, Erin Rudzinski, BS, et Susan Vogel, RN, soutien de surveillance clinique BSN, Judith Starling, pharmacie PharmD, Jerome Pierson, PhD, et John Tierney, BSN, MPM réglementaire soutien; Richard Williams, PhD, et Mike Mowatt, PhD soutien au transfert de technologie, Marc Teitelbaum, MD, moniteur médical CPI sponsor, soutien du protocole Mary Hall, soutien de laboratoire Cathy Rehm et Sarah Jones, et le soutien de la clinique Senora Mitchell contributions S Kattakuzhy et S Kottilil avaient plein accéder à toutes les données de l’étude et assumer la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données; S Kattakuzhy a effectué la recherche documentaire; S Kottilil, M A P et H Masur ont contribué à la conception de l’étude; S Kattakuzhy, EW, S Sidharthan, Z S, M McLaughlin, A P, R S, C G, E A et M McManus ont recueilli des données; S Kattakuzhy, S Sidharthan, Z S, B E, S Shrivastava et H Mo ont analysé les données; S Kattakuzhy, EW, H Masur et S Kottilil ont interprété les données; S Kattakuzhy, S Sidharthan, Z S, B E et H Mo ont contribué à la conception des figures; S Kattakuzhy a écrit le premier brouillon du manuscrit; Tous les auteurs ont examiné le manuscrit et ont eu l’occasion de le réviserDisclaimer Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement les opinions ou les politiques du ministère de la Santé et des Services sociaux, ni les noms commerciaux, les produits commerciaux ou les organisations. Le gouvernement des États-Unis Les entités fournissant un soutien financier n’ont pas participé à la rédaction du manuscrit ou à la décision de le soumettre à la publication. Parrainage supplémentaire La Direction de la conformité réglementaire et de la protection des participants de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et a participé à l’examen et à l’approbation de l’étude par le biais du processus habituel d’examen par les pairs ainsi que de la gestion de l’étude. Il n’a pas joué de rôle dans la conception de l’étude; collecte et analyse de données; interprétation des données; préparation, révision ou approbation du manuscrit; et la décision de soumettre le manuscrit à la publicationSupport financier Ce projet a été financé en totalité ou en partie avec des fonds de l’Institut National du Cancer, des Instituts Nationaux de Santé HHSNE et du NIAID. Il a également été soutenu en partie par la Fondation Allemande de Recherche et par L’étude a été partiellement financée par un accord de recherche et de développement en collaboration entre le NIH et Gilead Sciences. Conflits d’intérêts GT est membre des comités consultatifs de Gilead et Merck et conférencier pour Gilead Sciences ; J C est membre des conseils consultatifs régionaux d’Abbott, de Bristol-Myers Squibb et de Gilead Sciences; et H Mo et A O sont des employés de Gilead Sciences Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

La relation dynamique entre la symptomatologie clinique et l’excrétion virale dans les infections saisonnières et pandémiques de grippe pandémique naturellement acquises