Souris avec des os plus faibles, un métabolisme plus fort pointe vers de nouvelles thérapies contre le diabète

Une souris avec des os faibles semble avoir un fort métabolisme, même sur un régime riche en graisses, rapportent les scientifiques.

Alors que les os plus faibles ne sont clairement pas une bonne chose, les scientifiques pensent que, quelque part dans la conversation entre le squelette de la souris génétiquement modifié et le reste de son corps, il peut y avoir une réponse qui aide les obèses à éviter les pires ravages. .

« Nous savons que l’os est excellent pour le mouvement biomécanique; nous savons que c’est génial de protéger les organes internes; et nous savons que c’est formidable de servir de banque pour le calcium », a déclaré le Dr Meghan E. McGee-Lawrence.

« Mais au cours des 10 dernières années, les gens ont vraiment commencé à comprendre que le squelette est plus que cela et, en fait, il a aussi un rôle endocrinien très important dans le corps », a déclaré McGee-Lawrence, biomédical. Ingénieur au département de biologie cellulaire et d’anatomie du Medical College of Georgia de l’université Georgia Regents.

Elle considère l’impact métabolique de l’os comme une «nouvelle frontière» et son exploration est importante pour obtenir une image complète de ce que l’os fait. Des preuves croissantes de sa fonction en tant qu’organe endocrinien pourraient également indiquer de nouvelles façons d’intervenir dans le diabète de type 2 lié à l’obésité.

« Si nous pouvons comprendre, non seulement le rôle de la graisse et le pancréas, mais le rôle du squelette joue dans ce processus, nous pouvons trouver de nouvelles voies de traitement », a déclaré McGee-Lawrence, un auteur correspondant de l’étude dans le revue Molecular and Cellular Endocrinology.

Les études sur les os de McGee-Lawrence l’ont amenée à regarder la molécule Hdac3, un important régulateur de l’expression génique que l’on trouve dans tout le corps et qui peut transformer l’expression génétique vers le haut ou vers le bas. Lorsque son équipe de recherche a supprimé spécifiquement Hdac3 du squelette, ils n’ont pas été surpris de constater que les souris avaient des os plus faibles, mais ils ont été surpris de constater que les souris avaient des ajustements métaboliques majeurs.

« Nous n’étions pas vraiment sûrs de ce que nous allions faire du phénotype quand nous l’avons vu pour la première fois », a-t-elle dit. Les souris sont devenues plus intéressantes lorsqu’elles ont regardé plus loin et ont découvert que même si les souris knock-out mangeaient une quantité normale de nourriture par rapport aux témoins, elles avaient moins de graisse corporelle et un faible taux de glycémie à jeun. source d’énergie, efficacement. Les souris sont aussi des utilisatrices efficaces d’insuline, une hormone produite par le pancréas qui est essentielle aux cellules en utilisant le glucose comme énergie.

L’un des premiers signes du diabète de type 2 chez les souris et les humains est la sensibilité réduite de l’insuline dans le foie et leur foie Hdac3 knock-out était très sensible à l’insuline.

Ils ont commencé avec un suspect logique, l’ostéocalcine, qui est fabriquée par des ostéoblastes produisant des os et qui est la molécule d’origine osseuse la plus reconnue connue pour affecter la sécrétion et la sensibilité de l’insuline. Leurs souris les ont encore surpris parce que les taux d’ostéocalcine étaient en réalité bas dans le knock-out Hdac3.

Ils se sont donc tournés vers le foie, qui joue un rôle majeur dans la digestion, la gestion du métabolisme et le stockage des réserves d’énergie. « Les souris knock-out font quelque chose qui est bon pour leur taux métabolique », a déclaré McGee-Lawrence. « Qu’est-ce qui vient de l’os et qui parle à ces autres organes? Si nous pouvons comprendre ce qu’est cette molécule, alors c’est votre point de départ pour proposer une nouvelle thérapie « , a déclaré McGee-Lawrence.

Ils soupçonnent qu’une partie de la magie peut être une molécule qui aide le foie à maintenir une sensibilité à l’insuline saine, et cette molécule pourrait être l’ostéoprotégérine, ou OPG. OPG est également faite par les ostéoblastes pour aider à diminuer la quantité d’os décomposée dans le squelette. « C’est une bonne molécule », dit-elle, dont la fonction dans le squelette est imitée par le médicament denosumab, l’un des médicaments les plus récents de l’ostéoporose.

Les souris knock-out Hdac3 ont des niveaux élevés d’OPG, une autre surprise que les souris ont fourni aux scientifiques. D’autres ont montré que, en plus de son rôle dans le squelette, l’OPG peut voyager dans le sang vers le foie où il réduit l’inflammation et qu’une inflammation hépatique réduite signifie une sensibilité accrue à l’insuline, ce qui fait d’OPG un bon suspect.

« Cette molécule d’OPG est-elle notre pièce manquante du puzzle pour expliquer pourquoi le knock-out de Hdac3 avec des os faibles a un grand métabolisme? » Elle a dit de leurs études en cours. Si la réponse s’avère être «oui», cela pourrait signifier qu’un médicament existant a un nouvel usage pour traiter directement le rôle de premier plan de l’obésité comme principale cause de maladies évitables, y compris le diabète de type 2 et les problèmes cardiovasculaires et autres qui suivent habituellement.

McGee-Lawrence note l’ironie que ses souris knock-out ont des os plus faibles, mais des niveaux plus élevés d’une molécule qui favorise la solidité des os. Mais ces souris n’ont pas d’os plus faible en raison de la résorption plus élevée, ce que l’OPG adresse, plutôt qu’elles ne construisent pas assez d’os, l’autre côté de l’équation osseuse saine, a-t-elle dit.

Le jury est toujours sur si le denosumab pourrait affecter le métabolisme; Rien n’a sauté des analyses rétrospectives des patients atteints d’ostéoporose prenant le médicament, mais cette question devrait être abordée dans une population de patients spécifiques, tels que les personnes atteintes de pré-diabète, a déclaré McGee-Lawrence.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, le Minnesota Obesity Center, et le Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine. Les collaborateurs comprennent les Drs. Thomas A. White, Nathan K. LeBrasseur et Jennifer J. Westendorf à la Mayo Clinic. McGee-Lawrence est venu à MCG de la Mayo Clinic en août 2014 sinusite.