Séroincidence des infections humaines par la salmonellose non typhoïdique par rapport aux données de la surveillance de la santé publique et des animaux destinés à l’alimentation dans les pays européens

Nous avons développé un modèle qui a permis de recalculer la séroincidence annuelle de la salmonellose à partir de mesures d’anticorps de Salmonella et appliqué ce modèle à des échantillons de sérum prélevés dans des populations européennes. Nous avons trouvé une différence de séroincidence Ces chiffres n’étaient pas corrélés avec l’incidence nationale des infections à Salmonella chez l’homme, mais étaient corrélés avec les données de prévalence de Salmonella chez les poules pondeuses P & lt; , poulets de chair P & lt; P = Seroincidence également corrélée avec les données suédoises sur le risque spécifique au pays d’infections à Salmonella associées au voyage P = Les estimations basées sur des méthodes séro-épidémiologiques sont bien adaptées pour mesurer la force de transmission de Salmonella aux populations humaines, en particulier pour évaluations dans lesquelles les données comprennent des notifications provenant de zones, d’États ou de pays ayant des caractéristiques diverses de la surveillance de Salmonella

La surveillance des infections à Salmonella d’origine alimentaire chez l’homme demeure une priorité importante pour la santé publique Bien que des progrès aient été constatés il existe de nombreux défis pour quantifier les progrès Parmi ceux-ci figure le manque de méthode objective pour mesurer l’incidence de la salmonellose chez l’homme Alors que les animaux et les aliments peuvent être échantillonnés et testés selon des schémas prédéfinis, l’incidence des infections chez l’homme est mesurée par une surveillance passive en laboratoire, soumise à des limitations et biais souvent décrits comme «Pyramide de surveillance» Cette pyramide décrit la chaîne d’événements qui doit se produire pour qu’un cas de salmonellose dans la population devienne un cas signalé, y compris des facteurs tels que le comportement de recherche de santé, les pratiques cliniques et de laboratoire concernant le diagnostic microbiologique, , enfin, le respect des normes Avec la mondialisation croissante de l’approvisionnement alimentaire, La sécurité est plus que jamais un enjeu international Pour ces raisons, l’impact des programmes de sécurité alimentaire peut être suivi et comparé entre les pays, les états ou les régions. Il est apparu comme une question scientifique importante. Nous avons déjà proposé la séroépidémiologie comme mesure de la force de transmission des infections à Salmonella non typhoïdes dans des populations humaines définies indépendamment de la sensibilité de la surveillance de santé publique Parce que cette mesure est différente de l’incidence des infections cliniques, nous avons inventé le terme séroincidence La séroincidence est calculée à partir de l’analyse des taux d’anticorps Dans cette étude, nous avons déterminé la séroincidence de Salmonella dans les pays européens, en comparant les résultats avec les données publiées. des enquêtes de référence sur la prévalence de Salmonella i n des animaux destinés à l’alimentation en Europe et des données issues de la surveillance de la santé publique, et déterminé le risque relatif d’infections à Salmonella en Europe en utilisant des voyageurs suédois comme sentinelles

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Calcul des estimations nationales de séroincidence

Dans une étude longitudinale précédente, nous avons suivi des patients avec des infections confirmées par culture avec Salmonella Typhimurium et Salmonella Enteritidis au cours du temps, et déterminé la désintégration des anticorps sériques immunoglobulines [Ig] G, A et M contre Salmonella tel que mesuré méthode immuno-enzymatique ELISA Nous avons ainsi obtenu des paramètres prédictifs de la dégradation des anticorps ainsi que de la variation individuelle de la réponse anticorps à l’infection à Salmonella. Ces paramètres ont été utilisés dans un modèle bayésien de rétro-calcul qui convertit les données transversales. sur les mesures des IgG, IgA et IgM dans une estimation du temps écoulé depuis l’infection Cette approche permet d’estimer la séroincidence sur la base des résultats obtenus par analyse des anticorps dirigés contre Salmonella non-thyroïdienne chez des individus représentant la population générale dans un échantillon transversal de pays. étude présente, les pays ont participé avec des échantillons transversaux Autriche, Angleterre Nous avons également recalculé les données d’une étude publiée au Danemark, en Finlande, en France, en Italie, aux Pays-Bas, en Roumanie, en Pologne et en Suède . Les estimations de séroincidence recalculées pour ces derniers pays varient marginalement des résultats publiés en raison de la nature de l’approche bayésienne et des modifications mineures du modèle pour augmenter l’efficacité des détails d’estimation disponibles auprès des auteurs. Le tableau fournit un résumé des données; Voici des détails sur les échantillons transversaux d’Autriche, d’Angleterre, de Grèce, d’Irlande et d’Espagne. Au total, les pays représentent une population d’un million d’habitants en Europe. Nous nous sommes efforcés d’inclure des échantillons de chaque pays; Cet objectif était basé sur des études de simulation montrant que cette taille de l’échantillon nous permettrait de détecter une différence de séroincidence entre les différences de pouvoir et les infections par an.

Tableau Sondage estimé des salmonelles dans les pays européens, incidence des cas signalés, risque de salmonellose pour les voyageurs suédois , et données des enquêtes de référence européennes menées chez les poules pondeuses, les poulets de chair et les bouchers Infections par séroincidence / année-personne% de cas signalés de culture déclarée, non / Risque de population par vacataire suédois ayant une prévalence de prévalence -,% Prévalence de troupeaux de poulets de chair -% de prévalence chez les porcs de boucherie,% Autriche étude – Angleterre Leftover sera – Finlande – Sous-échantillons de banques de sérum – France – Contrôles sanitaires réguliers – Grèce Donneurs de sang et parents de patients – Irlande Sérums de grossesse – Italie – Personnes consultant le service de santé – The Nether – Sous-échantillons de banques de sérum – … … … … Pays-Bas – Sous-échantillons de banques de sérum – Pologne Personnes consultant un service de santé – Roumanie Personnes consultant médical service de district nongastro-entérite – … … … Espagne Population saine de Valence – Suède – Sous-échantillons de banques sériques – … échantillons de sérum de pays, aucune période de prélèvement matériel séropositivité estimée / année-personne% CI déclarés culture-cas confirmés, non / risque de population par voyageur suédois pondant la prévalence -,% Prévalence des troupeaux de poulets de chair -,% prévalence chez les porcs de boucherie -, % Autriche Restes de sérums – Danemark – Étude communautaire – Angleterre Leftover sera – Finlande – Sous-échantillons de banques de sérum – France – Contrôles sanitaires courants – Grèce Donneurs de sang et parents de patients – Irlande Sérums de grossesse – Italie – Personnes consultant un service de santé – Pays-Bas – Sous-échantillons de banques de sérum – … … … … Pays-Bas – Sous-échantillons de banques de sérum – Pologne Personnes consultant médical service nongastro-entérite – … … … Espagne Population en bonne santé dans la région de Valence – Suède – Sous-échantillons de banques sériques – … Abréviation: IC, intervalle de confianceView Large

Angleterre

Le programme de séroépidémiologie de Public Health England est basé sur une grande collection d’échantillons de sérum se rapprochant de la population générale d’Angleterre et du Pays de Galles. Les échantillons de sérum inclus sont des résidus anonymisés de spécimens soumis à des tests diagnostiques. chacun des groupes d’âge -, -, -, – et – années et des échantillons de personnes âgées & gt; Dans chaque tranche d’âge, les échantillons ont été sélectionnés au hasard

L’Autriche

Les échantillons ont été prélevés dans une seule province autrichienne, sélectionnés parmi tous les échantillons envoyés à un institut sérologique / virologique https://silagracipla.net. Ils provenaient de patients adultes sans symptômes entériques ou neurologiques, par exemple, patients présentant des symptômes respiratoires.

Grèce

Un total d’échantillons de sérum provenant de donneurs de sang ou de parents de patients a été inclus; ils proviennent de laboratoires représentant des régions: Athènes, Thessalonique, Ioannina, Larissa et Alexandroupoli Ces laboratoires sont répartis dans tout le pays et sont représentatifs de la population de donneurs de sang grecque. Les donneurs de sang sont âgés de – et représentent la partie la plus saine de la population générale. de donneurs donnent du sang à plusieurs reprises, et% sont des donneurs pour la première fois

Irlande

En Irlande, toutes les femmes enceintes ont un échantillon de sang prélevé lors de la consultation prénatale. Dans toute la collection de banques de sang, des échantillons de sérum ont été prélevés, y compris des échantillons de sérum provenant de femmes âgées. et & gt; En outre, des échantillons de sérum ont été sélectionnés dans chacune des tranches d’âge suivantes: -, -, -, – et – ans Dans chaque tranche d’âge, les échantillons de sérum ont été sélectionnés au hasard

Espagne

Le CSISP Centro Supérieur de Investigación en Salud Pública Biobank a été établi comme un dépôt d’échantillons biologiques de sang, de sérum et d’ADN, représentant la population en bonne santé dans la région de Valence. groupes d’âge -, -, -, – et – années et de personnes âgées & gt; Au sein de chaque groupe d’âge, les échantillons de sérum ont été sélectionnés au hasard. Tous les échantillons de sérum ont été analysés au Statens Serum Institut en utilisant un mélange ELISA avec lipopolysaccharide de Salmonella serotypes Enteritidis et Typhimurium comme antigène de capture, comme décrit ailleurs

Données externes pour référence

Les données sur l’incidence officiellement signalée de cas d’infection humaine par Salmonella confirmés par culture ont été obtenues à partir des rapports conjoints de l’Autorité européenne de sécurité des aliments et du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies disponibles sur: http://wwwefsaeuropaeu/ L’Agence européenne pour la sécurité des aliments (EFSA) a mené une enquête de référence en utilisant une méthode standardisée pour évaluer la prévalence de Salmonella dans les exploitations de poules pondeuses de l’Union européenne. De même, la prévalence de Salmonella dans les porcs de boucherie a été déterminée en testant des carcasses de Salmonella dans les ganglions lymphatiques de – In, de Jong et Ekdahl ont publié une étude où ils ont utilisé le risque d’infections à Salmonella chez les voyageurs suédois pour comparer la charge de morbidité dans différents pays européens. Base de données suédoise sur les maladies transmissibles notifiables avec des données sur la fréquence des voyages des résidents suédois obtenues à partir des enquêtes téléphoniques en SuèdeNous avons utilisé le coefficient de corrélation de Spearman Spearman ρ, une mesure non paramétrique, pour examiner la corrélation entre la séroincidence estimée et les données de référence externes. Incidence officielle de la salmonellose humaine, risque par voyageur suédois et données des enquêtes de base de l’EFSA La Roumanie n’a pas participé aux enquêtes de référence de l’EFSA et a été exclue de l’évaluation de la corrélation avec les données provenant d’animaux destinés à l’alimentation

RÉSULTATS

La séro-incidence annuelle de Salmonella variait entre les infections par personne et par an en Suède et en Espagne. Les pays nordiques présentaient des incidences relativement faibles, tandis que les estimations des Pays-Bas, de l’Angleterre, de l’Autriche et de l’Irlande variaient entre Grèce, Italie, Roumanie et France. , La Pologne et l’Espagne vont du tableau à la figure montre les estimations de séroincidence en fonction des nombres officiellement déclarés d’infections confirmées par culture Il n’y avait pas de corrélation significative entre ces paramètres; si quoi que ce soit, il y avait une tendance vers une corrélation inverse Spearman ρ = -; P = Les valeurs aberrantes étaient l’Espagne et la Pologne Nous avons trouvé une forte séroincidence dans ces pays, qui signalent également une incidence relativement élevée de cas confirmés par la culture.

Figure View largeTélécharger slideSalmonella séro-incidence et incidence des cas confirmés par culture déclarés à l’Union européenne Chaque point représente le pays qui a participé à l’étude, sauf que les Pays-Bas sont représentés par des collections sériques – [NL] et – [NL] Spearman ρ = -; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; PO, Pologne; RO, Roumanie; SP, Espagne; SW, SwedenFigure View largeTélécharger slideSalmonella séro-incidence et incidence des cas confirmés par culture déclarés à l’Union européenne Chaque point représente le pays qui a participé à l’étude, sauf que les Pays-Bas sont représentés par des collections sériques – [NL] et – [NL] Spearman ρ = -; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; PO, Pologne; RO, Roumanie; SP, Espagne; L’Espagne, la Pologne et la Roumanie avaient toutes des estimations élevées de la séro-incidence ainsi qu’un risque élevé de détection d’une infection à Salmonella associée au voyage chez les résidents de la Suède. avec une séroincidence relativement élevée mais un risque relativement faible d’infections à Salmonella associées au voyage

Figure View largeTélécharger slideSalmonella séroincidence et le risque d’infection à Salmonella chez les voyageurs suédois Chaque point représente des pays européens à l’exclusion de la Suède et les Pays-Bas en – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; RO, Roumanie; SP, SpainFigure View largeTélécharger la lameSalmonella séro-incidence et le risque d’infection à Salmonella chez les voyageurs suédois Chaque point représente des pays européens à l’exclusion de la Suède et les Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; RO, Roumanie; SP, EspagneLa séro-incidence était fortement corrélée à la prévalence observée des exploitations de poules pondeuses Salmonella-positives Spearman ρ =; Figure La France semblait être une aberration avec une séroincidence quelque peu plus élevée que celle prédite par les poules pondeuses, alors que la Grèce avait une séroincidence plus faible. Il y avait aussi une corrélation significative avec la prévalence de Salmonella dans les poulets de chair. Enfin, la figure montre que la séro-incidence était également corrélée avec la prévalence de Salmonella dans les porcs d’abattage. La Pologne présentait une séroincidence plus élevée que la prédominance chez les porcs seule, alors que l’Angleterre avait une séropositivité plus élevée. faible séroincidence malgré une forte prévalence de Salmonella chez les porcs%

Figure View largeTélécharger slideSalmonella séropositivité et prévalence observée des exploitations de poules pondeuses à Salmonella dans les pays européens Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, SwedenFigure View largeTélécharger DiapositiveSalmonella séropositivité et prévalence observée des exploitations de poules pondeuses à Salmonella dans les pays européens Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, Suède

Figure View largeTélécharger slideSalmonella séroincidence et la prévalence observée des exploitations de poulets de chair positives pour Salmonella dans les pays européens Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, SwedenFigure View largeTélécharger DiapositiveSalmonella séropositivité et prévalence observée des exploitations de poulets de chair positives pour Salmonella dans les pays européens Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, Suède

Figure View largeTélécharger slideSalmonella séroincidence et la prévalence observée des porcs de boucherie infectés par Salmonella dans les ganglions lymphatiques Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, SwedenFigure View largeTélécharger DiapositiveSalmonella séro-incidence et prévalence observée des porcs de boucherie infectés par Salmonella dans les ganglions lymphatiques Chaque point représente le pays à l’exclusion de la Roumanie et des Pays-Bas dans – Spearman ρ =; P = Abréviations: AU, Autriche; DK, Danemark; EN, Angleterre; FI, Finlande; FR, France; GR, Grèce; IR, Irlande; IT, Italie; NL, Pays-Bas -; PO, Pologne; SP, Espagne; SW, Suède

DISCUSSION

de la maladie Il s’agit plutôt d’une tentative de mesurer la fréquence des expositions à Salmonella qui sont reconnues par le système immunitaire et suivies par la réponse immunitaire. Nous ne savons pas combien des infections séroincidentes sont des cas cliniques. Le rapport maladie-infection peut différer entre les populations, et il peut y avoir une corrélation non linéaire entre la séroincidence estimée et le rapport maladie-infection en raison d’une immunité partielle. Une différence de séroincidence entre la Suède et l’Espagne ne se traduit pas nécessairement par une Cependant, il convient de noter que les estimations réelles de la séro-incidence sont beaucoup plus élevées que les estimations communautaires de l’incidence de la salmonellose dérivées des études analysant les différentes étapes de la pyramide de surveillance et de la cohorte prospective de la population. études Il est donc possible que les infections à Salmonella, qu’elles soient symptomatiques Cette notion est corroborée par une étude suggérant que l’excrétion fécale asymptomatique de Salmonella était fréquente aux Etats-Unis dans les pays industrialisés. Bien que nous voulions inclure des échantillons sériques provenant de sérosurveys communautaires représentatifs, cela s’est avéré difficile Les échantillons obtenus représentent des compromis différents et peuvent introduire des biais. Des études explorant dans quelle mesure les échantillons de sérum d’inclusion provenant de donneurs de sang ou de femmes enceintes ou de sérums résiduels de patients sans maladie gastro-intestinale fournissent des estimations de séroincidence similaires à celles de la population générale. Ces études aideront à concevoir des plans d’échantillonnage pratiques permettant d’utiliser la séro-épidémiologie comme outil de routine pour surveiller l’impact des programmes de lutte contre la salmonellose ou d’autres agents pathogènes. Nous estimons la séroincidence sur la base du profil de désintégration des anticorps avec culture-c Il est concevable que le profil de désintégration soit différent dans un pays à forte incidence et que cela introduise une incertitude dans le modèle. Idéalement, de telles études de suivi devraient être répétées dans des contextes présentant différents niveaux d’endémicité. Pour des raisons éthiques, nous n’avons pas tenté d’obtenir des échantillons de sérum prélevés chez des enfants pour déterminer la désintégration d’anticorps dans ce groupe d’âge. Il est donc inutile d’inclure les enfants dans les données transversales. Cependant, une forte proportion des cas déclarés de Salmonella Les infections sont survenues chez les enfants, et il est donc intéressant d’estimer la séro-incidence et le rapport maladie-infection dans les populations infantiles. De plus, l’inclusion des personnes âgées varie d’un pays à l’autre. Les personnes âgées présentent un risque accru d’infections salmonelloses non-thyroïdiennes. affecter les différences dans les données d’incidence Néanmoins, nous ne considérons pas cette question comme une limitation majeure dans les applications. Bien que des immunodosages commerciaux soient disponibles pour détecter les antigènes sous-unitaires de Salmonella Typhi, il n’existe pas de consensus international sur des tests similaires pour la salmonellose non thyphoïde. Nous avons développé et validé un test ELISA interne. et les variations méthodologiques ne posaient pas de problème car tous les tests étaient effectués dans le même laboratoire et comprenaient les mêmes contrôles. L’ELISA était basé sur des antigènes des sérotypes Enteritidis sérogroupe D et Typhimurium sérogroupe B Ces sérotypes représentent% des infections humaines à Salmonella dans le Union européenne Des réactions croisées aux sérotypes apparentés dans les groupes B et D sont attendues, alors que la capacité à détecter la séroréponse à des sérotypes plus éloignés n’a pas été examinée.Sans ignorer les limites, nous suggérons que les estimations de l’incidence des infections à Salmonella sont meilleures. adapté que les nombres signalés de culture confirmée Pour mesurer les forces de l’infection au niveau de la population et surveiller ainsi l’effet des programmes de lutte contre la salmonellose Ceci est particulièrement pertinent pour les évaluations internationales, qui comprennent des zones ou des pays présentant des caractéristiques diverses des pyramides de surveillance de Salmonella. Incidence signalée des cas humains de salmonellose FoodNet a été établi en tant que réseau pour la surveillance active des infections d’origine alimentaire, y compris les infections à Salmonella. Il était initialement basé sur la surveillance dans les sites, mais plus tard, plusieurs États et sites ont été inclus. L’infection à Salmonella est devenue évidente On ne comprend pas dans quelle mesure la différence dans l’incidence de référence reflète un artefact de surveillance dû aux différences dans la pyramide de surveillance, ou si elle reflète de véritables différences dans l’incidence de salmonellose Les études séroépidémiologiques peuvent fournir plus d’informations. dans ces différents es

Remarques

Remerciements Nous remercions les personnes suivantes pour leur excellente collaboration depuis de nombreuses années et leur aide pour accéder aux collections d’échantillons de sérum: Wilfrid van Pelt, Peter Teunis et Yvonne THP van Duynhoven, Centre de contrôle des maladies infectieuses, Institut national pour la santé publique et l’environnement , Bilthoven, Pays-Bas; Sandra Jelovcan, Agence autrichienne pour la santé et la sécurité alimentaire, Institut de microbiologie médicale et d’hygiène-Centre pour les maladies infectieuses liées à l’alimentation, Graz, Autriche; Allan Linneberg, Centre de recherche pour la prévention et la santé, Glostrup, Danemark; Richard Pebody, Santé publique Angleterre, Colindale, Londres, Royaume-Uni; Markku Kuusi, Institut national pour la santé et le bien-être, Helsinki, Finlande; Henriette de Valk, Département des maladies infectieuses, Institut de Veille Sanitaire, Saint Maurice, France; Kassiani Mellou, Département de surveillance épidémiologique et d’intervention, Centre de contrôle des maladies, Attica, Grèce; Martin Cormican, Université College Hospital, Galway, Irlande; Maria Cristiana Rota, Centre national d’épidémiologie, Sorveglianza et Promozione della Salute, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italie; Malgorzata Sadowska-Todys, Département d’épidémiologie, Institut national de santé publique – Institut national d’hygiène, Varsovie, Pologne; Lavinia Zota, Centre national de surveillance et de contrôle des maladies transmissibles, Institut national de santé publique, Bucarest, Roumanie; Jacobo Martínez, Centre Supérieur de Recherche en Salud Pública Biobank, Valence, Espagne; Cecilia Jernberg, Agence de santé publique de Suède, Solna; Andrea Ammon, Centre européen de prévention et de contrôle des maladies, Stockholm, Suède. Nous saluons également les contributions de Katrin Kuhn, Mette Strid, Bjørn Kantsø, Tina H Ceper et Daniel Silla Jatta, de la Division du diagnostic microbiologique et du contrôle des infections, Statens. Serum Institut, Copenhague, DanemarkAide financière Ce travail a été cofinancé par Med-Vet-Net, un «réseau d’excellence» pour la recherche sur la prévention et le contrôle des zoonoses, financé par la Commission européenne dans le cadre du sixième programme-cadre et par le Centre européen pour le contrôle et la prévention des maladies OJ /// – PROC // Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit. été divulgué