Séroconversion suite à une prophylaxie post-exposition non-occupationnelle contre le VIH

Contexte L’efficacité de la prophylaxie post-exposition antirétrovirale PEP contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH suite à des expositions professionnelles a entraîné l’utilisation de PEP après des expositions non professionnelles. Il existe cependant des différences importantes entre les expositions professionnelles et non professionnelles. Nous avons cherché à décrire la survenue et les circonstances de la séroconversion du VIH à la suite de PEPMethods HIV non infectés individus séropositifs déclarant une exposition potentielle au VIH à des fins sexuelles ou d’injection au cours d’un essai thérapeutique non randomisé. a été mesurée des semaines après l’initiation de PEPRésultats Des sujets exposés, étaient des semaines évaluables après l’exposition La séroconversion a été détectée dans les sujets%; % d’intervalle de confiance,% -% Trois séroconverters ont rapporté n’avoir aucune exposition après l’initiation de PEP et, donc, probablement une preuve d’échec chimioprophylactique Chez les autres sujets, des expositions supplémentaires au VIH après l’initiation du PEP ou la détection d’ARN du VIH dans les échantillons plasmatiques Détermination de la source de séroconversion Aucune source d’exposition n’était disponible pour évaluer la concordance génétique avec le virus du séroconvecteur. Conclusions En ce qui concerne l’exposition professionnelle, la PEP n’est pas totalement efficace pour prévenir l’infection par le VIH suite à une exposition non professionnelle. Il est souvent impossible de déterminer si la séroconversion résulte d’un échec de la PEP ou d’autres expositions, ce qui pose des difficultés pour de futures études comparatives visant à évaluer l’efficacité du PEP

Dans une étude cas-témoins sur des agents de santé, la prophylaxie post-exposition PEP avec zidovudine était associée à un% de réduction du risque d’infection par le VIH après exposition percutanée L’efficacité du PEP dans le cadre professionnel a incité à l’utiliser. Cependant, l’efficacité de la PPE après l’exposition aux drogues ou à l’utilisation de drogues injectables n’a pas été évaluée, et il y a plusieurs raisons pour lesquelles l’efficacité après ces expositions peut différer de celle après l’exposition professionnelle. Ces différences comprennent le délai avant l’initiation de la PEP, la concentration virale, l’exposition concomitante à d’autres pathogènes, les traumatismes locaux et / ou la réponse immunitaire locale dans le cas d’expositions sexuelles muqueuses. nous décrivons la survenue et les circonstances entourant la séroconversion du VIH dans le premier semaines après l’initiation du PEP chez un grand groupe d’individus exposés à San Francisco

Méthodes

pour l’obtention d’un consentement éclairé en accord avec l’Université de Californie, San Francisco, le Comité sur la Recherche Humaine et la Déclaration d’Helsinki, comme révisé dans les Interventions Les sujets ont reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse soit zidovudine plus lamivudine dans une combinaison de combivir, stavudine plus lamivudine, ou stavudine plus didanosine, sur la base des antécédents de traitement antirétroviral du sujet source, pendant plusieurs jours. Si l’antécédent de traitement antitétroviral n’était pas disponible, le combivir était administré. Un inhibiteur de protéase, le nelfinavir, était proposé si le sujet ont rapporté avoir récemment reçu un taux plasmatique d’ARN du VIH détectable alors qu’ils recevaient un traitement antirétroviral obésité. Une ordonnance a été fournie par téléphone pour les appelants qui ne pouvaient pas assister à un rendez-vous le jour même. les appels ont été répondus entre AM et PM, jours par nous ek Les médicaments pourraient être modifiés en réponse à des effets indésirables et / ou à des informations nouvellement découvertes concernant la résistance antirétrovirale d’un virus source . L’étude comprenait des séances de conseil sur la réduction des risques pour tous les sujets ; dans l’étude, les sujets ont été randomisés pour subir ou séances de conseil de réduction des risques Les protocoles de consultation de session et de session dans l’étude, ainsi que le protocole de consultation de session dans l’étude, ont eu des éléments similaires La différence principale entre les bras Le temps disponible pour le développement, la mise en œuvre, la répétition et le retour d’information sur les stratégies de réduction des risques. Ces sessions ont été personnalisées sur la base de la théorie cognitive sociale, en incorporant des stratégies d’entretien motivationnel. Le participant a ensuite été aidé dans la mise en œuvre du plan au moyen d’une formation axée sur les compétences, par exemple, des techniques de négociation sexuelle ou l’aiguillage vers des organismes spécialisés, par exemple un centre de traitement de la toxicomanie, si cela a été considéré comme un facteur. Un conseil d’adhérence intensif a été fourni pour toutes les Les sujets randomisés au bras de la session dans l’étude ont reçu des conseils d’adhérence de base du clinicien de l’étude seulement. Les sujets recevant un conseil intensif d’observance ont été formés par un conseiller pour utiliser plusieurs stratégies d’adhérence. Le conseiller a ensuite rempli une liste de contrôle pour identifier les problèmes qui ont été utilisés pour adapter le régime au mode de vie du sujet, par exemple en associant des comportements de prise de médicaments avec des comportements qui Les tests de laboratoire ont été effectués au début de l’étude et une semaine après l’instauration de la PPE chez les sujets qui ont présenté un diagnostic d’anticorps anti-VIH. anticorps anti-VIH développés par semaine, échantillons de plasma stockés obta ont été testés pour l’ARN du VIH en utilisant le test VIH-ARN Versant Bayer Pour les sujets avec ARN VIH détectable dans des échantillons de plasma stockés, un sandwich EIA de troisième génération HIV / HIV-antigène avec sensibilité élevée aux IgM Abbott #A; Abbott Diagnostics a également été utilisé pour tester des échantillons de plasma stockés , et des dosages ELISPOT immuno-enzymatiques enzymatiques ont été réalisés sur des PBMC stockés obtenus au départ. Les dosages ELISPOT ont été réalisés selon la méthode Amplispot, avec l’ajout de IL- et IL- Dans ces dosages, des peptides chevauchants couvrant les protéines pp du VIH-Gag et du cytomégalovirus BD Biosciences ont été utilisés pour stimuler les PBMC dans les puits en double En tant que témoin positif, l’entérotoxine B staphylococcique a été ajoutée. des cellules productrices d’IFN-y spécifiques de l’antigène, les nombres moyens moyens pour les puits témoins négatifs contenant des cellules et le milieu de culture seul ont été soustraits des moyennes pour les puits stimulés par antigène Les nombres spots ont été rapportés comme IFN-γ cellules formant ponctuelles par × PBMCs antirétroviraux génotypiques test de résistance a été réalisée sur des échantillons de plasma avec l’ARN du VIH détectable en utilisant le test TruGene Bayer phylogénétique du VIH w Les sujets ont été interrogés sur les doses manquées de médicaments antirétroviraux dans les jours précédant les semaines et après l’instauration de la PEP. Questionnaire auto-administré sur le comportement sexuel au cours de la semaine. les mois précédents ont été complétés à la base par tous les participants, et une interview sur le comportement sexuel depuis le début de la PPE après la visite de la semaine pour les participants qui ont été testés positifs aux anticorps anti-VIH

Résultats

Parmi les sujets dont les anticorps anti-VIH étaient négatifs et pour lesquels la PEP a été initiée après une exposition éligible, les sujets étaient évaluables des semaines après l’initiation de la PPE, parmi lesquels des séroconversions d’anticorps anti-VIH%; % IC,% -% ont été détectés Parmi ces sujets,% après exposition sexuelle,% après exposition sexuelle et partage de matériel d’injection,% après exposition à une injection de drogue, et% après une piqûre d’aiguille non récréative Tous les séroconverters étaient des hommes, et, comparé à% de non -oconvertisseurs, tous présentés après des rapports anaux réceptifs P =, par le test exact de Fisher Quatre séroconverters savaient que leurs partenaires d’exposition étaient infectés par le VIH à l’inscription Les séroconverters restants n’avaient pas discuté Séropositivité au VIH avec leurs partenaires sources Bien que nous ayons cherché à recruter des partenaires de séroconversion pour des tests de laboratoire, par exemple, le test phylogénétique du VIH, le recrutement de l’étude n’a pas réussi dans les cas de séroconversion prophylactique antirétrovirale. table ; le temps médian à l’initiation du PEP pour les non-convertisseurs était h P =, par le test de la somme des rangs de Wilcoxon, notons que les séroconvertisseurs ont commencé le PEP & gt; h après l’exposition Il n’y avait pas de différence significative dans les proportions de séroconverters% et non-séroconverters% qui ont été initialement prescrits combivir P =, ni dans les proportions qui ont changé par la suite leur régime de PEP Quatorze sujets% ont reçu le nelfinavir; aucun seroconverters n’étaient dans ce groupe Tous les séroconverters ont complété le cours de thérapie d’une journée; cependant, au moins rapporté un nombre substantiel de doses manquées de médicament Il y avait des différences, qui n’ont pas atteint la signification statistique, entre les proportions de séroconverters évaluables et non-convertisseurs qui ont manqué au moins la dose de médicament dans les jours précédant la visite d’étude hebdomadaire de séroconverters vs% de non -oconvertisseurs; P = et la visite d’étude de la semaine% de séroconverters vs% de non -oconvertisseurs; P =

Tableau View largeTéléchargement de diapositivesTraitement et caractéristiques virologiques des séroconvertisseurs après la prophylaxie post-exposition PEPTable View largeTélécharger une diapositiveTraitement et caractéristiques virologiques des séroconverters après la réception de la prophylaxie post-exposition PEPExpositions additionnelles au VIH Tous les séroconverters ont eu d’autres expositions potentielles au VIH dans les mois précédant l’inscription. Quatre séroconverters ont signalé des expositions avec des partenaires qu’ils savaient être infectés par le VIH, et ont rapporté des expositions avec des partenaires dont ils ignoraient l’infection par le VIH. Entre le recrutement et la séroconversion, les séroconversion ont été rapportées avec le VIH. les partenaires infectés et les séroconverters ont signalé des expositions avec des partenaires d’un tableau d’état d’infection par le VIH inconnu

Comportement sexuel à risque élevé avant et après la réception de la prophylaxie post-exposition PEPTable View largeDisplayDisplay sexuel à haut risque avant et après la réception de la prophylaxie post-exposition PEPPlasma VIH ARN et mutations de résistance Six séroconvertis avaient un ARN VIH indétectable dans des échantillons de plasma stockés obtenus au départ et Un séroconvertisseur avait un faible taux d’ARN VIH dans son échantillon plasmatique initial et des copies / mL, lors de tests répétés, sans preuve de résistance aux médicaments, et un mélange génotypique au codon dans l’échantillon de séroconversion L’analyse phylogénétique a confirmé que le virus à la base et à la séroconversion étaient regroupés. Cette personne a initié la PEP h après l’exposition et a subi des évaluations de laboratoire de base plus tard Il a rapporté plusieurs expositions supplémentaires avec différents partenaires dans les mois précédant la PEP; Toutefois, les données sur le moment n’étaient pas disponibles. Un test d’anticorps anti-VIH de troisième génération de son échantillon plasmatique initial était non réactif et les tests de PBMC obtenus au départ n’ont révélé aucune réponse lymphocytaire T cytotoxique au VIH mais une réponse vigoureuse au cytomégalovirus pp.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive, l’analyse phylogénétique des séquences de protéase et de transcriptase inverse dérivées de séroconvertisseur indique le regroupement des échantillons obtenus au départ et à la semaine Le regroupement des séquences est statistiquement soutenu par une valeur bootstrap de, des essais ont été effectués et est compatible avec l’évolution virale Au cours de la prophylaxie post-exposition, plutôt que de superinfection Les séquences obtenues d’autres séroconverters dans cette étude servent de témoins locaux indépendants. Bas, Analyse du codon de la transcriptase inverse dérivé du séroconversion au départ et semaine indiquant l’apparition de la mutation MV après réception de la prophylaxie post-exposition. Le code « R » est utilisé pour désigner le mélange de séquences détectées dans la population virale à la semaine. La GTG résistante à la lamivudine codant pour la valine V a été mélangée avec l’ATG sensible à la méthionine M au niveau du codon. Phylogen L’analyse étiologique des séquences de protéase et de transcriptase inverse dérivées de séroconversion indique un regroupement d’échantillons obtenus au départ et à la semaine. Le regroupement des séquences est statistiquement supporté par une valeur bootstrap de, des essais ont été réalisés et sont cohérents avec l’évolution virale pendant la prophylaxie post-exposition. que la surinfection Les séquences obtenues à partir d’autres séroconverters dans cette étude servent de témoins locaux indépendants Bas, Analyse du codon de la transcriptase inverse dérivée du séroconversion au début et à la semaine indiquant l’apparition de la mutation MV après réception de la prophylaxie post-exposition La norme Union internationale de chimie pure et appliquée le code « R » est utilisé pour désigner le mélange de séquences détectées dans la population virale à la semaine. La GTG résistante à la lamivudine codant pour la valine V a été mélangée avec l’ATG sensible à la drogue codant pour la méthionine M au niveau du codon

Discussion

r échec de la PEP pour prévenir une infection ou une infection préexistante résultant d’une autre exposition avant l’initiation de la PEP L’absence de réponses immunitaires humorales et cellulaires au VIH dans l’échantillon sanguin de ce sujet, obtenu quelques jours après l’initiation du PEP, prouve la infection préexistante lointaine, mais elle ne peut exclure une infection préexistante très récente. Les mécanismes de l’échec PEP ne peuvent être déterminés avec certitude à partir de ces données. Cependant, dans les cas les plus susceptibles d’avoir impliqué l’échec PEP, la thérapie a été initiée & gt; h après l’exposition Les études chez l’animal montrent que l’initiation précoce de la PEP est plus efficace que l’initiation ultérieure; dans une étude , l’efficacité de la PEP était plus grande lorsqu’elle était initiée h et h après l’exposition que lorsqu’elle était initiée h après l’exposition et, dans une seconde étude, l’efficacité était plus grande quand la PEP était initiée h après l’exposition que quand elle a été initié h ou h après exposition Certains ont interprété le seuil -h habituel d’éligibilité à la PEP qui a été établi sur la base de ces modèles animaux et des modèles de pathogenèse du virus de l’immunodéficience simienne pour signifier que les individus exposés ont si nous devons initier la PPE Pris ensemble, nous pensons que nos résultats devraient être utilisés pour encourager les médecins et les personnes exposées à initier la PPE aussi rapidement que possible. En outre, une adhérence complète aux régimes PEP doit être soulignée, particulièrement étant donné que cette population de patients en bonne santé peut ne pas être habitué à prendre des médicaments Il peut être utile d’appeler l’individu après ou des jours pour renforcer les messages d’adhérence et de répondre aux questions, parce que l’indi Nous avons décrit des séroconversions chez des personnes qui ne connaissaient pas le statut VIH de leur partenaire. Ainsi, nous pensons qu’il est important de ne pas limiter la disponibilité de PEP à des personnes qui savent que leur partenaire est séropositif. infectés, si ce partenaire présente des facteurs de risque associés à l’infection par le VIH Bien que nos résultats suggèrent que l’efficacité de la PPE est de & lt;% pour les expositions non professionnelles, nous ne pouvons pas estimer l’efficacité de la PEP en l’absence de groupe témoin non traité. La PPE est inefficace après exposition sexuelle En effet, dans une étude cas-témoins et dans des cas, l’échec de la PPE après une exposition professionnelle, pour lequel l’efficacité globale de la zidovudine est estimée à%, a été décrit [, -] D’un autre côté, le petit nombre de séroconversions ne signifie pas non plus que la PEP est nécessairement efficace dans ces conditions. n les taux chez les personnes ne recevant pas de multithérapie sont faibles; ils sont estimés être <%> après les rapports vaginaux insertifs, vaginaux insertifs et réceptifs vaginaux et ~% -% après les rapports anaux réceptifs Considérant la proportion de sujets réellement exposés à un partenaire infecté par le VIH et ceux-ci par contact Heureusement, d’autres preuves continuent de soutenir la probabilité de l’efficacité de la PPE initiée après une exposition sexuelle, y compris des modèles animaux [, -] et la prévention de la mère. Bien que nous n’ayons pas été en mesure d’estimer l’efficacité de la PPE initiée après exposition sexuelle, nous avons apporté la preuve que les expositions continues et l’impossibilité de tester la source d’exposition constituent des obstacles importants pour répondre à cette question. , la fréquence des expositions post-PEP augmentera nettement les besoins en taille d’échantillon et / ou nécessitera l’étude de populations spécialisées, telles que monogames, VIH Couples discordants infectés ayant connu une insuffisance isolée du préservatif Le temps et les coûts impliqués dans le développement et la conduite d’une étude d’efficacité PEP, compte tenu des obstacles que nous avons décrits, seraient substantiels en l’absence de données concernant l’efficacité du PEP initié après exposition sexuelle, La décision d’initier la PEP dans ces conditions doit être basée sur une extrapolation à partir des preuves obtenues dans d’autres conditions. Nous pensons qu’il est essentiel que les personnes recherchant la PEP soient informées de l’incertitude quant à son efficacité.Notre découverte de séroconversion probable suite à une utilisation non professionnelle de PPE renforce le besoin de prévention primaire. Même si la PEP est fortement mais pas complètement efficace, sa disponibilité pourrait entraîner une augmentation globale de l’incidence du VIH, si la disponibilité favorise les comportements sexuels à haut risque. Bien que les données disponibles de San Francisco et du Brésil suggèrent que l’utilisation du PEP n’induit pas de désinhibition, cela peut être une fonction de la forte incidence des effets indésirables subjectifs qui ont été observés et qui peuvent décourager l’utilisation ultérieure de la PPE Cela pourrait ne pas être le cas avec les régimes moins toxiques à l’avenir. Les efforts pour promouvoir l’accessibilité de la PPE devraient donc être équilibrés empêcher l’exposition

Remerciements

Soutien financier Université de Californie, San Francisco UCSF, AIDS Research Institute; Instituts nationaux de la santé R AI, R MH et K MH; UCSF-Gladstone Institut de virologie et d’immunologie Centre de recherche sur le SIDA P AI; le Centre d’études sur la prévention du SIDA P MH; le programme de recherche sur le SIDA de l’Université de Californie à l’échelle de la CC- et CC-SF-; Le William McCarty-Cooper Trust; GlaxoSmithKline; Bristol-Myers Squibb Company; Agouron Pharmaceuticals; Chiron Corporation; Bayer Corporation; et le Département de Santé Publique, San Francisco Préparation de Manuscript Stephen May a fourni une assistance dans la préparation du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels JOK a été investigateur principal dans des études impliquant Bristol Myers Squibb, Agouron, Chiron, Bayer et GlaxoSmithKline. dans des études impliquant Bristol Myers Squibb, Agouron, Chiron, Bayer et GlaxoSmithKline; et est sur le bureau de l’orateur de Gilead JNM a reçu un soutien de recherche de GlaxoSmithKline RMG a reçu un soutien de recherche et des frais de consultation de Bayer Diagnostics MPB a reçu un soutien de recherche de Roche Molecular Systems et Gen-Probe.

Le test de routine est-il obligatoire ou volontaire