Sécurité du traitement intraveineux à haute dose de la daptomycine: expérience cumulée de trois ans dans un programme clinique

ContexteIl y a des données d’innocuité limitées pour le traitement à haute dose et à long terme de la daptomycine & gt; mg / kg administré pendant ⩾ jours Nous présentons notre expérience chez les patientsMéthodesNous avons réalisé une revue rétrospective de tous les patients traités avec la daptomycine à New York Avril; les patients ont été identifiés grâce à une base de données informatisée sur les pharmacies hospitalièresRésultats Soixante-et-un patients patients masculins et féminins; âge moyen, les années ont reçu une dose moyenne de mg / kg de daptomycine pendant une durée médiane de 12 jours Douze patients avec des infections osseuses et cutanées et des tissus mous n’avaient pas d’isolat microbiologique identifié Les infections à Gram positif incluaient une sans endocardite infectieuse n =, infection de la peau et des tissus mous n =, infection osseuse et articulaire n =, et infection intra-abdominale n =, et infection non identifiée n = prothèses ont été retirées des patients Les effets indésirables de grade sont survenus chez les patients Cinquante-huit patients ont eu une analyse de CPK appariée au début et pendant le traitement, et les patients ont eu une analyse aléatoire de CPK effectuée pendant le traitement. Trois patients avaient des symptômes constitutionnels et / ou musculo-squelettiques accompagnant les niveaux de CPK & gt; Deux des patients étaient morbides obèses indice de masse corporelle grade IIIConclusions Le traitement par daptomycine a été bien toléré à une dose moyenne de mg / kg pendant une durée médiane de plusieurs jours. de l’élévation symptomatique du niveau de la PCK était dans les limites indiquées avec des doses plus faibles de daptomycine et / ou pour des durées de traitement plus courtes

La daptomycine est un nouvel antibiotique lipopeptidique avec un mécanisme d’action unique contre les bactéries Gram positif qui fournit une puissante activité bactéricide in vitro Il est approuvé à une dose de mg / kg pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous. à une dose de mg / kg pour Staphylococcus aureus bloodstream infection BSI, y compris le traitement de l’endocardite droite-face expérience clinique avec des doses & gt; mg / kg est limité, mais les données rapportées à ce jour suggèrent que la daptomycine est sûre et bien tolérée à des doses plus élevées Sur la base du profil pharmacocinétique du médicament et de sa destruction dépendante de la concentration, des doses plus élevées peuvent être notre expérience de sécurité avec l’utilisation clinique de la daptomycine à des doses & gt; mg / kg pour des cours de ⩾ jours

Méthodes

Nous avons mené une revue rétrospective des dossiers de tous les patients traités par la daptomycine à New York Hospital Queens Flushing de janvier à avril L’examen a été approuvé par le comité d’examen institutionnel local et le consentement du patient n’était pas requis. à doses & gt; mg / kg pendant ⩾ jours Les patients éligibles ont été identifiés dans une base de données informatisée de pharmacie hospitalière, et les données cliniques ont été collectées: âge, sexe, comorbidité, diagnostic clinique, identification d’isolat microbiologique et sensibilité aux antibiotiques, indication de l’utilisation de daptomycine, utilisation d’antibiotiques séquentiels ou concomitants, dose et durée du traitement par daptomycine y compris la durée de l’hospitalisation, événements cliniques défavorables et taux de créatine phosphokinase CPK Indice de masse corporelle L’IMC a été calculé pour tous les patients en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille Les événements indésirables ont été comparés à ceux rapportés dans la notice et à ceux publiés dans une étude randomisée sur la daptomycine pour le traitement des bactériémies à staphylocoques et ont été classés – Élévation significative dans le CPK le niveau a été défini par des augmentations des valeurs de CPK sériques mangeur que la limite supérieure de la normale, avec ou sans symptômes musculo-squelettiques d’accompagnement Daptomycine dosage était basé sur mg par kg de poids corporel réel, et les intervalles utilisés étaient en conformité avec les recommandations du fabricant, soit, chaque h pour la clairance de la créatinine & gt; mL / min et chaque h pour le dégagement & lt; mL / min La clairance de la créatinine a été calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault au départ et périodiquement pendant toute la durée du traitement, et l’insuffisance rénale a été définie comme étant la clairance de la créatinine & lt; En outre, la politique de l’hôpital exige l’arrêt des inhibiteurs concomitants de l’hydroxy-méthylglutaryl-coenzyme A HMGCoA-réductase lorsque la daptomycine est instaurée pour éviter toute confusion concernant l’étiologie potentielle de l’élévation de la PCK. Les infections sont classées comme BSI non compliquée, BSI compliquée, endocardite infectieuse, compliquée SSTI, infections osseuses et articulaires, intra-abdominales et non-identifiées Les définitions de BSI non compliqué, de BSI compliqué et d’endocardite infectieuse étaient cohérentes avec celles utilisées dans les études publiées Les SSTI compliqués comprenaient des abcès, des infections post-chirurgicales, des ulcères infectés et une cellulite due à cocci gram positif sans BSI concurrente, tel que défini ailleurs L’utilisation empirique de la daptomycine a été définie comme l’administration d’un traitement à un patient présentant des signes et symptômes d’infection sans source identifiée ni isolat microbiologique. agent actif Dispositifs prothétiques par exemple, les stimulateurs cardiaques, les défibrillateurs et les dispositifs d’assistance ventriculaire, les valves cardiaques prothétiques, les prothèses articulaires, les greffes intravasculaires, les expanseurs tissulaires et l’IMC maillé non résorbable ont été calculés pour tous les patients, et l’obésité a été défini comme grade I -, grade II -, et grade III & gt;

Résultats

Soixante et un patients répondaient aux critères d’inclusion Parmi ceux-ci, étaient des femmes et étaient des hommes; l’âge moyen était de quelques années. La durée moyenne de séjour à l’hôpital était de jours médians, jours; intervalle, – jours Dix-neuf patients ont été admis dans des établissements de soins de longue durée et% ont été admis à la maison. Une insuffisance rénale a été constatée chez les patients% Soixante et un patients répartis dans les catégories d’infections définies: patients BSI non compliqués BSI; des patients ont subi l’ablation du dispositif prothétique, l’endocardite infectieuse gauche; des patients ont subi le retrait du dispositif prothétique, SSTI compliqué; tous ont subi une ablation de prothèses, d’infections osseuses et / ou articulaires; des articulations prothétiques ont été enlevés, infection intra-abdominale, neutropénie fébrile; un traitement empirique a été administré Douze patients ne présentaient pas d’isolat microbiologique identifié de patients atteints de SSTI compliquée, de patients présentant des infections osseuses et articulaires, de patients présentant une infection intra-abdominale et un seul patient ayant reçu une daptomycine empirique pour une septicémie neutropénique. S aureus résistants à la méthicilline, Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, streptocoque du groupe B et organisme non identifié Les patients ont reçu une dose moyenne de mg / kg, – mg / kg une dose de mg / kg chez le patient a été corrigé ultérieurement en mg / kg sur la base de la réévaluation du poids corporel réel Tous les patients inclus dans l’analyse ont reçu un minimum de jours de traitement par la daptomycine avec une médiane de jours de traitement, – jours Treize patients ont été administrés par inadvertance plus grand que prévu en raison d’une erreur de calcul initiale du corps réel w huit patients ou en raison d’une correction tardive pour les patients ayant une clairance réduite de la créatinine. Le calcul de l’IMC a révélé une obésité de grade I chez les patients et une obésité de grade III chez les patients restants.Trois patients n’ont subi aucune évaluation de CPK avant ou pendant le traitement par la daptomycine. Trente-quatre pour cent avaient une analyse de CPK appariée une analyse initiale de CPK dans h après le début du traitement et une analyse de suivi CPK pendant la thérapie Un autre patient a subi une analyse de CPK avant ou après Pendant le traitement, des effets indésirables de grade expérimenté lors de la thérapie (anémie, diarrhée, nausées, hypokaliémie et arthralgies) n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement par la daptomycine. En outre, tous les patients recevant mg ​​/ kg de daptomycine sont devenus symptomatiques. plaintes musculo-squelettiques af ter-jours de traitement Niveaux d’élévation de niveau de CPK Grade & gt; Un traitement par Daptomycine a été interrompu et les patients ont eu une résolution des symptômes. L’un des patients a été soumis à une analyse de suivi de la PCK plusieurs semaines plus tard, et le taux de CPK du patient est revenu à la normale. Deux des patients étaient obèses. IMC grade III Les autres patients ayant un IMC de grade III n’ont présenté aucun événement indésirable

Discussion

La daptomycine est un antibiotique rapidement bactéricide ayant une activité contre les cocci Gram positif. Elle démontre une destruction dépendante de la concentration, une synergie in vitro avec un certain nombre d’autres antibiotiques et une pénétration in vitro dans le biofilm [, -]. Des études in vitro de végétations endocavitaires simulées avec des souches sensibles et non sensibles de S aureus traitées avec des doses simulées de daptomycine de mg / kg et de mg / kg en association avec la gentamicine et la rifampicine ont démontré activité bactéricide rapide de toutes les doses contre S aureus sensible On observe une augmentation du taux de destruction à la dose plus élevée, une activité améliorée avec un traitement combiné contre une majorité de souches sensibles aux médicaments et une activité améliorée même contre certaines souches non sensibles. de la diminution de la susceptibilité à la daptomycine face à la bactériémie en cours et / ou posologique sous-thérapeutique a été augmenté À ce jour, il existe des données d’innocuité limitées pour l’utilisation clinique de la daptomycine dans les doses & gt; mg / kg En général, la daptomycine est bien tolérée, avec peu d’événements indésirables significatifs autres que l’élévation du taux de CPK La plus grande étude clinique a utilisé la daptomycine mg / kg pour le traitement de la bactériémie et de l’endocardite infectieuse droite chez les patients traitement de soins Des élévations du niveau de CPK sont survenues chez% des patients traités par la daptomycine, comparé à <% des patients traités avec un médicament de comparaison l'élévation du taux de CPK a entraîné l'arrêt du traitement par la daptomycine pour% des patients; Aucun des patients traités avec un comparateur n'a interrompu le traitement Quatre patients du groupe daptomycine ont été considérés comme obèses Cubist Pharmaceuticals, données non publiéesUn rapport récent d'une étude pilote sur le traitement de l'ITS compliqué qui a utilisé une dose plus élevée de daptomycine mg / kg incidence globale de l'élévation du taux de CPK du% de patients; les patients ont présenté une élévation symptomatique du niveau de la PCK de & gt; U / L Un rapport rétrospectif du registre en cours de Cubist Pharmaceuticals de patients recevant & gt; mg / kg de daptomycine a noté un taux d'abandon de% associé aux événements indésirables liés au traitement Dans cette cohorte,% des patients ont reçu des doses ⩾ mg / kg% de tous les patients traités pour une bactériémie, y compris une endocardite infectieuse. augmentation du niveau nécessaire arrêt du traitement à des doses de - mg / kg Le rapport actuel représente une grande série de cas cliniques cumulatifs de patients ayant reçu de la daptomycine à une dose moyenne mg / kg pendant une durée médiane de plusieurs jours. S aureus résistant ou S epidermidis résistant à la méthicilline dans le contexte de BSI compliqué et en présence de divers dispositifs prothétiques. Arrêt du traitement par la daptomycine en raison des effets indésirables de grade observés chez les patients de notre cohorte, avec une incidence globale de 2 patients. ont été considérés comme obèses, bien que l'obésité n'ait pas été décrite à ce jour comme un facteur de risque pour le niveau de CPK lié à la daptomycine. évation ou myosite Plusieurs petites études incluant un essai SSTI compliqué ont examiné plusieurs paramètres chez des patients obèses recevant de la daptomycine et n'ont pas démontré de toxicité accrue Une élévation significative du taux de CPK a été observée chez les patients ayant subi une analyse CPK appariée. Analyse de CPK% et%, respectivement Les études cliniques à ce jour signalent une incidence d'élévation significative du niveau de CPK de% -% Cubist Pharmaceuticals, données non publiées Notre cohorte ne sait pas si notre élévation du niveau de CPK est un effet de Les limites de ce rapport comprennent une petite cohorte de patients, une analyse CPK incomplète et incohérente, et des intervalles de dosage variables en raison d'une courbe d'apprentissage cumulative, à savoir l'utilisation de doses plus élevées car notre expérience avec les paramètres de sécurité soutenus par la daptomycine à des doses plus élevées Une analyse ultérieure est prévue pour analyser les résultats chez tous les patients tr Notre expérience suggère que la plupart des patients sont symptomatiques lorsque des élévations significatives du niveau de CPK surviennent. Études supplémentaires utilisant des doses plus élevées de daptomycine administrées à des personnes obèses pour des périodes prolongées serait utile de déterminer si ce paramètre est associé à une toxicité accrue

Remerciements

Nous remercions le Dr James J Rahal pour son apport critique dans la préparation de ce manuscrit. Soutien financier Fondation Beatrice Snyder et Fondation BMA Conflits d’intérêts potentiels DAF est membre consultant des bureaux des conférenciers pour Wyeth Pharmaceuticals, Pfizer, Astellas Pharma et Astra-Zeneca MAG. un employé de Cubist Pharmaceuticals WW est un consultant pour Abbott Pharmaceuticals, Cubist et Wyeth et est membre des bureaux des conférenciers pour GlaxoSmithKline, Cubist, et Wyeth CMU est un consultant et membre des bureaux des conférenciers pour Pfizer, Wyeth, et Cubist Pharmaceuticals et a reçu un financement de recherche de Cubist SSM est un consultant et un membre des bureaux des conférenciers pour Abbott Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cubist Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck, Ortho-McNeil, Pfizer, Tibotec et Virco et a reçu un financement de recherche de Pfizer et Tibotec Tous les autres auteurs: aucun conflit