Rôle du gène de l’ataxie-télangiectasie (ATM) dans le cancer du sein

Les prédispositions génétiques représentent 5-10 % Les deux gènes ont probablement attiré le plus d’attention en tant que facteurs à haut risque.1 Cependant, ces deux gènes ne représentent probablement qu’une faible proportion du risque génétique, tandis que d’autres gènes plus courants mais moins pénétrants peut expliquer le reste des cancers du sein génétiquement prédisposés2. Un tel candidat est le gène ATM, muté dans la maladie génétique humaine ataxie-télangiectasie (AT) .3 Les hétérozygotes AT (estimés à 1 % de la population) ne montrent des signes évidents d’une radiosensibilité cellulaire sous-jacente, mais dans une moindre mesure que chez les homozygotes AT.4 Ces observations, associées à des études épidémiologiques antérieures, révèlent une incidence accrue de mortalité. de cancer dans les relations sanguines des patients atteints d’ataxie-télangiectasie, avec le plus grand risque relatif de cancer du sein (5.1) chez les femmes apparentées aux patients.5 Une association entre l’incidence D’après une évaluation indépendante de toutes ces données, le risque relatif de cancer du sein chez les hétérozygotes AT a été estimé à 3,9, avec des porteurs AT représentant 3,8 % Dans tous les cas8, connaissant la séquence du gène ATM, Fitzgerald et ses collaborateurs ont détecté des mutations hétérozygotes chez des femmes en bonne santé n’ayant pas d’antécédent personnel de cancer (2/202) (1 % est cohérent avec celui prédit par les études épidémiologiques.5 Lorsque les patients présentant un cancer du sein précoce (< 40 ans) ont été examinés 2/410 (0,5 %) ont montré des mutations dans le gène ATM. Fitzgerald et al ont donc conclu que les mutations ATM hétérozygotes ne confèrent pas de prédisposition génétique au cancer du sein précoce. ” D'autre part, une étude récente menée par Athma et al utilisant le génotypage moléculaire a suggéré que les hétérozygotes AT sont prédisposés au cancer du sein10. Parmi 33 femmes atteintes de cancer du sein 25 étaient des hétérozygotes AT comparé à un 15 attendu. # x0003c; 60 ans), l’odds ratio était de 2,9 (21 cas), alors que pour les patients plus âgés, il était de 6,4 (12 cas). Sur la base de ces risques relatifs, les auteurs ont calculé que 6,6 % de tous les cas de cancer du sein en Amérique se produisent chez les hétérozygotes A-T. Il est clair que ces deux études semblent être en conflit. Dans une analyse de ces données, Bishop et Hoppe soulignent que des estimations précises sont difficiles car l’étude de Fitzgerald et al reposait sur un petit nombre de mutations tandis que celle d’Athma et al analysait seulement un petit nombre de cancers du sein11. requis en mettant l’accent sur l’âge d’apparition du cancer du sein pour adresser de façon concluante l’association potentielle entre les mutations de l’ATM et le risque de développer un cancer du sein.Lors d’un atelier en novembre dernier à Clermont-Ferrand, des résultats ont été présentés à partir d’études menées dans plusieurs pays, mais le lien entre l’hétérozygotie A-T et le cancer du sein reste non résolu. Si un lien entre le cancer du sein et l’hétérozygotie A-T est établi, quelles sont les implications cliniques? Comme pour tout gène augmentant le risque de cancer du sein, les porteurs AT devraient idéalement être identifiés, mais étant donné la taille de l’ADNc ATM (9.168 kb) et la distribution connue des mutations sur toute la longueur de l’ADNc, il serait difficile et coûteux effectuer un dépistage en population générale. S’appuyer sur l’identification des porteurs dans les familles A-T réduirait la portée et l’utilité d’un tel dépistage. Les transporteurs A-T devraient être identifiés par une autre caractéristique. Une de ces caractéristiques existe bel et bien, mais elle ne se prête pas à un test de dépistage répandu. Cette radiosensibilité intermédiaire soulève cependant un autre problème pertinent pour le développement du cancer du sein. Swift et al ont conclu que l’exposition diagnostique ou professionnelle aux rayonnements ionisants augmente probablement le risque de cancer du sein chez les femmes hétérozygotes pour A-T.5. De fortes doses de rayonnements ionisants, en particulier avant la puberté, augmentent le risque de cancer du sein. Ce qui a émergé comme une question litigieuse est de savoir si le dépistage mammographique conduit à un risque accru pour les transporteurs A-T. Un examen mammographique bien conduit implique une dose absorbée d’environ 0,3 cGy / sein, qui, si elle est appliquée annuellement sur 35 ans (40-75 ans), donnerait une dose de rayonnement de 10,5 cGy / an environ équivalente au rayonnement de fond. On estime que les expositions de cet ordre, à l’âge de 40 ans, augmentent le nombre de décès dus au cancer du sein d’environ 1/2000 femmes, ce qui est insignifiant comparé au risque naturel de 1/9 pour le cancer du sein. Qu’en est-il des porteurs du gène A-T? Les hétérozygotes A-T sont intermédiaires dans la sensibilité cellulaire au rayonnement entre les témoins et les patients A-T, c’est-à-dire au mieux 1,5 fois à deux fois plus sensibles que les témoins. Ainsi, une dose totale de 10,5 cGy ne devrait pas augmenter de manière significative le risque de cancer du sein au cours de la vie chez les porteurs A-T. Pour les porteurs A-T, l’image qui se dégage est que, bien que les études épidémiologiques indiquent un risque multiplié par trois à quatre de cancer du sein, il reste une incertitude quant à savoir si cela est soutenu par l’analyse mutationnelle du gène ATM. Le dépistage d’un nombre accru de patients atteints d’un cancer du sein est nécessaire pour supporter un risque relatif légèrement plus élevé pour les hétérozygotes A-T. Il semble improbable que la radiosensibilité cellulaire intermédiaire chez les porteurs de TA augmente le risque de cancer du sein lors du dépistage mammographique, du moins lorsque cette procédure est réservée aux femmes de plus de 40 ans.