Risque de bactériémie à Salmonella non-typhoïde récidivante chez les patients infectés par le VIH à l’ère de la thérapie antirétrovirale hautement active et d’une tendance croissante à la résistance aux fluoroquinolones

Contexte Le risque de bactériémie non salmonaire non salmonelleuse et les tendances de la résistance aux antimicrobiens demeurent inconnus chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral hautement actif HAARTMéthodes Quatre-vingt-treize patients ayant reçu un diagnostic de bactériémie NTS de juin à juin ont fait l’objet d’un suivi prospectif L’incidence de la bactériémie récurrente du SNT a été comparée entre l’ère pré-HAART juin-mars et l’ère HAART avril-juin La prévalence de la résistance aux antimicrobiens a été comparée parmi les isolats NTS obtenus avant l’HAART, l’ère HAART précoce avril-juin et l’ère de la HAART tardive Résultats de juillet et juin Comparativement aux patients inscrits avant l’avènement de l’HAART, les patients ayant reçu un traitement antirétroviral hautement actif avaient une incidence de bactériémie récurrente du SNRS significativement réduite de%; l’incidence de la bactériémie récurrente du SNRC était de 1 cas par année-personne à l’ère de la multithérapie antirétrovirale, comparativement aux cas par année-personne dans le rapport des taux antérieurs à la multithérapie antirétrovirale; % Intervalle de confiance, -; P & lt; Dans l’ère des HAART, l’incidence de la bactériémie récurrente NTS n’a pas augmenté chez les patients recevant une prophylaxie à la fluoroquinolone pour ⩽ jours de cas par personne-années, comparativement à chez les patients recevant des fluoroquinolones pour & gt; Bien que la résistance à l’ampicilline, au cotrimoxazole et au chloramphénicol ait diminué, la proportion d’isolats du SNRC résistants aux fluoroquinolones est passée de% à l’époque pré-HAART à Époque HAART et% à la fin de l’ère HAART P = Conclusions Le risque de bactériémie récurrente du SNN a diminué de manière significative à l’ère HAART, bien que les isolats NTS obtenus de patients infectés par le VIH soient de plus en plus résistants aux fluoroquinolones

La salmonellose non nyphoïde NTS est l’étiologie principale de la bactériémie acquise dans la communauté chez les patients infectés par le VIH dans les pays développés ou en voie de développement [,,,,,,, -] L’incidence de la bactériémie NTS a été jugée plus élevée chez les patients infectés par le VIH. Chez les patients infectés par le VIH, la bactériémie NTS a tendance à se produire chez les patients ayant un faible nombre de lymphocytes CD et est associée à un taux élevé de mortalité chez les patients sans accès à un traitement antimicrobien approprié [,,,,] Avant l’introduction du HAART, les récurrences de la bactériémie NTS avaient été bien décrites chez les patients infectés par le VIH malgré un traitement antimicrobien approprié effet. En effet, la bactériémie récurrente NTS est l’une des maladies infectieuses opportunistes définissant le SIDA qui sont causées par Bactéries À l’époque pré-HAART, jusqu’à un% des patients atteints de bactériémie NTS avaient un épisode récurrent, et de multiples récurrences n’étaient pas rares Le risque de bactériémie récurrente du NTS peut être lié à la prévalence géographique de l’infection par le NTS, au caractère envahissant des souches infectantes, au type et à la durée de l’antibiothérapie prescrite pour la bactériémie, au statut immunitaire des patients et à l’administration d’un traitement antirétroviral [,,,] , l’incidence de plusieurs infections opportunistes majeures liées au sida et le taux de mortalité ont diminué, et la prophylaxie primaire et secondaire contre plusieurs infections opportunistes peut être arrêtée en toute sécurité chez les patients répondant au traitement HAART De même, le risque de bactériémie et de mortalité Comme pour la bactériémie NTS, les études cliniques évaluant la durée optimale de la prophylaxie secondaire de la bactériémie NTS chez les patients infectés par le VIH manquent, bien qu’une prophylaxie secondaire à long terme par la ciprofloxacine ait été recommandée par les lignes directrices du ministère de la Santé et des Services sociaux Cependant, la recommandation ne prend pas en considération les tendances croissantes des isolats NTS avec une sensibilité réduite ou une résistance aux fluoroquinolones et autres antibiotiques dans le monde entier. Avec de telles tendances croissantes, la prescription d’antibiotiques biodisponibles par voie orale comme prophylaxie secondaire deviendra problématique dans cette population à haut risque. Dans cette étude, nous visions à comparer l’incidence de la bactériémie récurrente du SNT avant et après l’introduction du traitement antirétroviral et à évaluer les tendances de la résistance aux fluoroquinolones des isolats du SNRC chez les patients infectés par le VIH à Taïwan.

Méthodes

Tous les patients infectés par le VIH présentant une bactériémie diagnostiquée à l’Hôpital universitaire national de Taiwan de juin à juin ont été identifiés à partir de la base de données de notre étude de cohorte observationnelle prospective. Un formulaire d’enregistrement de cas standardisé a été utilisé pour recueillir des données cliniques et microbiologiques. Bactériémie NTS Au cours de la période d’étude, les patients infectés par le VIH ont été consécutivement inclus dans l’étude de cohorte. La plupart des patients étaient au stade tardif de l’infection par le VIH, avec un nombre médian de cellules CD / ml, – cellules / mL; % des patients avaient un nombre initial de cellules CD & lt; Pendant la période d’étude, le traitement standard de la bactériémie NTS était un traitement par la ceftriaxone ou d’autres céphalosporines de troisième génération pendant des jours, suivi de la ciprofloxacine administrée en mg deux fois par jour ou d’autres fluoroquinolones plus récentes en prophylaxie secondaire. La thérapie HAART, introduite à Taïwan en avril, a été définie comme la combinaison d’au moins des agents antirétroviraux contenant des inhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de l’antirétroviraux. inhibiteurs de la transcriptase et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse La prophylaxie antimicrobienne contre les infections opportunistes liées au SIDA et l’instauration du traitement HAART ont été prescrites en suivant les recommandations, à l’exception de la rifabutine pour la prophylaxie contre le complexe Mycobacterium avium Des isolats de Salmonella sérogroupes B et C ont été identifiés au niveau du sérotype, selon le schéma de Kauffman et White, en utilisant des antigènes somatiques et flagellaires Denka Seiken et aussi par des méthodes conventionnelles et le type de panneau Phoenix System, NMIC / ID; Becton DicksonDisk tests de sensibilité de diffusion sur les isolats NTS et interprétation des résultats ont été effectués en suivant les directives fournies par l’Institut de normes cliniques et de laboratoire anciennement NCCLS CMI de l’ampicilline, chloramphénicol, triméthoprime-sulfaméthoxazole cotrimoxazole, ceftriaxone et ciprofloxacine ont été déterminées en utilisant la méthode de dilution en gélose selon les directives Clinical and Laboratory Standards Institute Le génotypage des isolats des patients atteints de bactériémie récurrente NTS a été déterminé par les pulsotypes générés par PFGE. L’extraction et la purification de l’ADN ont également été réalisées l’ADN a été digéré par les enzymes de restriction Spel, XbaI et BlnI, et les fragments de restriction ont été séparés dans une unité CHEF DRIII Bio-Rad L’interprétation des profils PFGE était conforme à la description par Tenover et al Isolats appartenant au pulsotypes similaires dans les différences de bande par chacun des Les enzymes de restriction ont été définies comme étant les mêmes génotypes. Les isolats avec des pulsosubtypes identiques n’ont pas de différence de bande par les enzymes de restriction, les mêmes clones ont été définis avec le test Cobas Amplicor HIV-Monitor Cobas Amplicor, version; Roche Diagnostics avec une limite de détection inférieure de copies / mL, et le nombre de cellules CD a été déterminée en utilisant FACFlow BD FACS Calibur; Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel statistique SAS, version SAS Institute Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de χ ou de Fisher, tandis que les variables non catégoriques ont été comparées en utilisant la somme des rangs de Wilcoxon. Le test was a été utilisé pour tester les tendances de la résistance à l’ampicilline, au chloramphénicol, au cotrimoxazole, à la ceftriaxone et à la ciprofloxacine des souches NTS isolées de juin à mars avant l’ère HAART, d’avril à juin au début de l’ère HAART et de De juillet à juin à la fin de l’ère HAART En cas de récidive, seuls les résultats de sensibilité aux antibiotiques des premiers isolats ont été analysés. Le taux d’incidence des bactériémies récidivantes était calculé en nombre d’épisodes par personne-années d’observation. calculé sur la base de la distribution de Poisson La durée de suivi du patient Les patients inscrits à l’ère antirétrovirale ont été diagnostiqués à la date du dernier contact clinique, à la date du décès ou en septembre, selon la première éventualité, alors que celle des patients inscrits à l’ère HAART était la date du dernier contact avec la clinique, date du décès, ou décembre, selon la première éventualité Les équations d’estimation généralisées ont été utilisées pour évaluer l’association entre la durée du traitement par fluoroquinolone et les récidives NTS

Résultats

Prévalence de la bactériémie NTS et taux d’incidence de bactériémies récurrentes du NTS Au cours de la période d’étude,% des patients infectés par le VIH ont développé des épisodes de bactériémie NTS, y compris% de patients avant l’HAART et% de patients Les caractéristiques cliniques et démographiques des patients atteints de bactériémie NTS sont présentées dans le tableau Dans l’ère pré-HAART,% des patients avaient une bactériémie récurrente NTS, comparé au% des patients dans l’ère HAART; % CI, -; P =

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients non hémophiles infectés par le VIH âgés de ⩾ ans atteints de bactériémie non salmonelleuse à Salmonella NTS au cours de la période pré-HAART juin-mars et HAART avril-juin ErasTable View largeTéléchargement slideCaractéristiques des patients non hémophiles infectés par le VIH âgés de ⩾ ans atteints de bactériémies non salmonellulaires le pré-HAART juin-mars et HAART avril-juin eras Dans l’ère pré-HAART, les patients dont le nombre moyen de cellules CD au diagnostic de bactériémie NTS était de cellules / μL gamme, – cellules / μL ont développé des épisodes de bactériémie NTS: patients avec épisodes chacun, L’intervalle médian entre les épisodes de bactériémie NTS chez les patients présentant des récidives était de plusieurs jours, – jours Aucun des patients atteints de bactériémie récurrente du SNS n’a interrompu la prophylaxie secondaire avec la ciprofloxacine et / ou le cotrimoxazole. décès et pertes de suivi ont eu lieu L’observation totale Le nombre d’années-personnes à l’ère pré-HAART et le taux d’incidence de bactériémies récidivantes du SNRC étaient les cas par personne-années% IC, – cas par année-personneAu cours de l’ère HAART, les patients dont le nombre médian de CD était de Un patient atteint d’un lymphome primitif du SNC recevant une chimiothérapie cytoréductrice contenant des stéroïdes a développé un épisode récidivant. Tous les autres patients n’ayant pas adhéré au traitement antirétroviral hautement actif et l’antibiothérapie ont développé des épisodes récurrents. Intervalle médian entre les épisodes de bactériémie NTS Les résultats du génotypage ont confirmé que tous les épisodes récurrents dans chaque cas étaient dus à des souches avec des profils PFGE identiques à ceux du premier isolat. La durée totale de l’observation était des années-personnes, et donc , le taux d’incidence de la rechute du SNRC était les cas par personne-années% IC, – cas par année-personne par rapport à l’âge Chez les patients inscrits à l’ère HAART, les patients inscrits à l’ère HAART présentaient un risque réduit statistiquement significatif de bactériémie récurrente du SNRC, avec un rapport de taux de% IC, -; P & lt;

Figure Vue largeDownload slideGénotypage d’isolats de Salmonella non-thyroïdienne obtenus à partir de patients de l’ère HAART, déterminés par les pulsotypes générés par PFGE. Les profils PFGE identiques sont indiqués pour les patients présentant une bactériémie récidivante non salmonelleuse à Salmonella: patient, isolats et; patient, isole -; et patient, isole -Graphisme des isolats de Salmonella non-thyroïdienne obtenus à partir de patients de l’ère HAART, déterminé par les pulsotypes générés par PFGE Les profils PFGE identiques sont indiqués pour les patients avec une bactériémie à Salmonella non-périodique: patient, isolats et; patient, isole -; et patient, isolats -Serotypes et modifications de la susceptibilité antimicrobienne des isolats NTS La sensibilité aux antimicrobiens par diffusion sur disque des isolats disponibles obtenus pendant l’ère pré-HAART et des isolats obtenus au cours de l’ère HAART est indiquée dans le tableau. Résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens et patients sans ces résultats Données non présentées Durant les périodes d’étude, à savoir les antirétroviraux, les multithérapies précoces et les traitements antirétroviraux tardifs, le nombre d’isolats du SNRC résistants à l’ampicilline, au cotrimoxazole et au chloramphénicol a diminué En revanche, la prévalence des isolats NTS qui étaient résistants à la ciprofloxacine est passée de% à l’époque précédant l’HAART à% au début de l’ère HAART et en%. à la fin de l’ère HAART P = table et figure

Tableau View largeTélécharger la sensibilité antibactérienne des isolats de Salmonella non typhoïdiques provoquant une bactériémie déterminée par les méthodes de diffusion discale en pré-HAART juin-mars, début HAART avril-juin et fin HAART juillet-juin effacement View largeTélécharger la sensibilité aux antibiotiques des isolats de Salmonella non typhoïdiques provoquant une bactériémie déterminée à l’aide méthodes de diffusion discale dans le pré-HAART juin-mars, début HAART avril-juin, et fin HAART juillet-juin ères

Figure Vue largeTélécharger Diapositive de la résistance antimicrobienne des isolats de Salmonella non typhoïdiques à l’ampicilline, au chloramphénicol, au cotrimoxazole, à la ceftriaxone et à la ciprofloxacine pendant les périodes d’étude: avant l’avènement de l’HAART juin-mars, début de l’HAART avril-juin et fin de l’HAART juillet Juin Figure Voir grand DiaporamaTendances de la résistance antimicrobienne des isolats de Salmonella non-thyroïdiens à l’ampicilline, au chloramphénicol, au cotrimoxazole, à la ceftriaxine et à la ciprofloxacine pendant les périodes d’étude: l’ère pré-HAART juin-mars, la première HAART avril-juin et la dernière HAART juillet -Juin Parmi les isolats% qui ont été sérotypés, étaient Salmonella enterica sérotype Choleraesuis, étaient S enterica sérotype Enteritidis et étaient S enterica sérotype Typhimurium Quatorze isolats% de S Choleraesuis étaient résistants à la ciprofloxacine selon la méthode de diffusion du disque, comparé à l’isolat% de S Enteritidis et aucun des isolats de S Typhimurium Neuf pour cent de la ciprofloxacine-résis Les isolats les plus résistants étaient également résistants à tous les autres antibiotiques testés, à l’exception de la ceftriaxone. Soixante-douze isolats NTS étaient disponibles et les CMI étaient mesurées. Les CMI de l’ampicilline, du chloramphénicol, du cotrimoxazole et de la ceftriaxone sont restés pratiquement inchangés tout au long de la période d’étude. taux d’incidence de la bactériémie récurrente du STN et de la durée de la prophylaxie secondaire aux fluoroquinolones durant l’ère des HAART En décembre, les patients se sont inscrits à l’ère HAART de manière significative, de μg / mL avant l’HAART à μg / mL. HAART, et décès% de patients et pertes de suivi% de patients survenus L’intervalle médian entre le premier épisode de bactériémie NTS et le décès était de plusieurs jours, – jours Six% des décès dans l’ère HAART sont survenus quelques jours après le diagnostic de la durée médiane de la bactériémie du SNRC, jours; Cinquante-six patients ont reçu une prophylaxie secondaire avec des fluoroquinolones pendant une durée médiane de plusieurs jours, – jours:% pour ⩽ jours et seulement% pour & gt; Au moment de l’arrêt du traitement par fluoroquinolone, le nombre de cellules CD médian était de cellules / μL, – cellules / μL, et la charge médiane d’ARN du VIH était de l’ordre des copies / ml, & lt; à & gt ;, copies / mL des patients qui ont survécu & gt; jours après le diagnostic de bactériémie NTS, la durée du traitement par fluoroquinolone était une médiane de plusieurs jours, jours; % des patients ont reçu des fluoroquinolones pour & lt; jours Après HAART, le nombre de cellules CD médian a augmenté de cellules / μL au départ à cellules / μL gamme, – cellules / μL à la fin du suivi P & lt; Parmi les patients avec des isolats NTS qui étaient résistants à l’ampicilline, au chloramphénicol, au cotrimoxazole et à la ciprofloxacine, sont décédés des lymphomes primaires du SNC quelques jours après le diagnostic de bactériémie NTS; ont reçu des fluoroquinolones chez des patients tuberculeux et des patients infectés par le complexe de Mavi; et d’autres patients, y compris des patients avec des isolats de S Choleraesuis, n’ont pas reçu de prophylaxie à la ciprofloxacine, bien qu’ils aient continué à recevoir une prophylaxie par cotrimoxazole pour une pneumocystose à un dosage de triméthoprime de mg par jour. – jours Avec HAART, le nombre de cellules CD des patients a augmenté d’une médiane de cellules / μL gamme, – cellules / μL au diagnostic de la bactériémie NTS aux cellules / μL gamme, – cellules / μL à la fin du suivi la bactériémie récurrente NTS chez les patients recevant une prophylaxie à la fluoroquinolone pendant ⩽ jours, y compris ceux qui n’ont pas reçu de prophylaxie à la fluoroquinolone, n’a pas augmenté, comparativement à l’incidence chez les patients recevant des fluoroquinolones pour & gt; Dans le premier groupe de patients, l’incidence des bactériémies récidivantes du SNT était les cas par personne-années% IC, – cas par année-personne, alors que dans le dernier, l’incidence était les cas par personne-années% CI, – cas par personne taux de tarification des années; % CI, -; P = Par des équations d’estimation généralisées, nous n’avons pas trouvé d’association entre la durée d’utilisation de la ciprofloxacine et l’incidence de la bactériémie récurrente NTS après ajustement du nombre de CD et de la charge plasmatique d’ARN du VIH à l’arrêt de la prophylaxie aux fluoroquinolones.

Discussion

Après un traitement HAART, le nombre de cellules CD médianes a augmenté de cellules / μL à cellules / μL, et>% des patients avaient des charges indétectables d’ARN du VIH. Dans notre étude, nous avons constaté une augmentation significative des isolats NTS résistants à la ciprofloxacine obtenus chez des patients infectés par le VIH. Cette augmentation pourrait être liée à l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones chez S. Choleraesuis. À Taïwan , immunosuppression et utilisation antérieure d’agents antimicrobiens Chez les patients et les patients sans infection par le VIH, les souches NTS résistantes aux antimicrobiens causent plus de cas de bactériémie et d’hospitalisations que les souches pansusceptibles . , les récurrences ne se sont pas développées chez nos patients infectés par NTS résistant à la ciprofloxacine et n’ont pas t prophylaxie secondaire efficace Comme pour les études sur l’arrêt de la prophylaxie primaire ou secondaire de plusieurs infections opportunistes à l’ère HAART, nous croyons que des augmentations significatives du nombre de cellules CD confèrent une protection contre les récurrences chez les patients qui n’ont pas reçu de fluoroquinolones comme prophylaxie secondaire. La durée appropriée de la prophylaxie par les fluoroquinolones chez les patients infectés par le VIH recevant HAART reste inconnue, malgré la recommandation d’une prophylaxie secondaire à long terme par la ciprofloxacine selon les lignes directrices du ministère de la Santé et des Services sociaux. Notre analyse préliminaire, réalisée en l’absence de résistance à la ciprofloxacine qu’un traitement d’une journée par prophylaxie par la ciprofloxacine semblait efficace pour prévenir une bactériémie récurrente du SNT chez les patients recevant un traitement HAART . Dans cette étude, qui impliquait une plus grande taille d’échantillon et une durée d’observation plus longue, nous avons démontré a chez les patients recevant des fluoroquinolones pendant ⩽ jours était similaire à celle chez les patients recevant des fluoroquinolones pour & gt; Il existe plusieurs limites à notre étude actuelle. Premièrement, il ne s’agit pas d’un essai clinique randomisé et la durée de la prophylaxie par la ciprofloxacine n’a pas été prédéterminée avant le début de cette étude observationnelle, compte tenu de la faible incidence de bactériémies récurrentes du NTS. HAART, une grande population d’étude est nécessaire pour déterminer le moment approprié d’arrêt de la prophylaxie par ciprofloxacine après HAART Deuxièmement, une grande proportion de patients dans cette étude qui ont survécu à la bactériémie NTS ont reçu HAART avec suppression virologique Nos résultats peuvent ne pas être généralisables aux patients échec virologique et immunologique ou chez les patients ayant un accès limité aux antirétroviraux Troisièmement, le nombre d’isolats NTS résistants aux fluoroquinolones reste faible Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’impact de la résistance aux fluoroquinolones sur le choix de la prophylaxie antimicrobienne Quatrièmement, le cotrimoxazole, activités antimicrobiennes in vitro contre le SNRC a été prescrit pour la prophylaxie de la pneumocystose chez la plupart de nos patients qui étaient inscrits à l’ère HAART lorsqu’ils ont arrêté la prophylaxie par ciprofloxacine. Nous n’avons pas pu exclure complètement la possibilité que le cotrimaxazole, lorsqu’il est administré à une dose prophylactique, La bactériémie Cependant, l’effet de la prévention, comme montré dans une étude précédente, peut être négligeable Dans notre étude, la CMI du cotrimoxazole était élevée. Enfin, S Choleraesuis, pour lequel des prévalences plus élevées de résistance aux fluoroquinolones et aux céphalosporines de troisième génération ont été rapportées à Taiwan que dans d’autres pays industrialisés. , représentaient% des isolats du SNT dans cette étude. Par conséquent, nos résultats pourraient ne pas être généralisables à d’autres pays où S Choleraesuis n’est pas le sérotype prédominant du SNRC, comme les États-Unis et plusieurs pays européens [,, -,, ] Cependant, des inquiétudes ont été soulevées concernant la prévalence croissante d’autres sérotypes NTS isolés chez l’homme et de viande importée résistante à l’acide nalixidique et présentant une sensibilité réduite à la ciprofloxacine MIC, – mg / L dans plusieurs pays industrialisés sont nécessaires pour évaluer les tendances de la résistance aux antibiotiques des isolats du SNN chez les patients infectés par le VIH. En conclusion, nos résultats suggèrent La prévalence de la résistance aux fluoroquinolones a augmenté à Taïwan. Si nos résultats sont confirmés par d’autres chercheurs, un traitement secondaire plus court de la prophylaxie par la ciprofloxacine secondaire peut être recommandé pour prévenir les récurrences de la bactériémie NTS dans Patients infectés par le VIH qui continuent de recevoir un traitement HAART avec des réponses favorables

Remerciements

Nous remercions le Dr Victor L Yu Université de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, pour la révision du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits