Résultats des années de traitement par un traitement antirétroviral contenant des inhibiteurs de la protéase chez des enfants néerlandais infectés par un type de virus de l’immunodéficience humaine

Les réponses cliniques, virologiques et immunologiques au traitement contenant de l’indinavir ou du nelfinavir ont été déterminées chez des enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH qui ont participé pendant ⩾ semaines à un essai multicentrique prospectif, ouvert et non contrôlé. La pharmacocinétique de L’indinavir et le nelfinavir ont été déterminés et ont montré de grandes différences interindividuelles Après des semaines de traitement,% et% des patients avaient une charge VIH-ARN inférieure aux limites de détection et aux copies / mL des tests VIH respectivement. Le nombre de cellules CD relatives a augmenté significativement par rapport à la médiane de la valeur de référence par âge, d’une médiane de% au départ à% après semaines Dans un pourcentage élevé d’enfants les taux de réponse clinique, virologique et immunologique à la polythérapie ptimal pendant les premières années de traitement

L’association d’inhibiteurs de la protéase PI et d’analogues nucléosidiques a produit des améliorations cliniques, virologiques et immunologiques impressionnantes à long terme chez les adultes séropositifs de type VIH Cependant, dans la plupart des études chez l’enfant, taux de réponse virologique au traitement antirétroviral hautement actif Les HAART sont inférieurs à ceux des adultes Comme la suppression virologique est associée au succès à long terme du HAART, ces faibles taux de réponse peuvent avoir des implications cliniques majeures pour la santé future de ces enfants Les enfants infectés par le VIH posent un énorme défi Premièrement, les grandes différences pharmacocinétiques interindividuelles des médicaments antirétroviraux, en particulier des IP, compliquent le dosage optimal des médicaments antirétroviraux pour les enfants. Deuxièmement, il est difficile de maintenir l’adhérence au traitement combiné pendant les années de HAART Nous devons faire face à des problèmes tels que la programmation de la veille la dose pendant le sommeil ou la dose de l’après-midi pendant les heures d’école, la réticence des jeunes enfants et des adolescents à prendre des médicaments et la faible palatabilité et les effets secondaires des médicaments. À notre connaissance, aucune donnée publiée n’existe à ce jour. Nous rapportons les résultats d’une étude multicentrique prospective, ouverte, non contrôlée et de plusieurs semaines sur les réponses cliniques, immunologiques et virologiques au traitement par lamivudine ou nelfinavir, zidovudine et lamivudine chez les enfants infectés par le VIH

Patients | Méthodes

Le consentement éclairé a été obtenu des parents ou des tuteurs légaux Les antécédents médicaux des patients, les résultats de l’examen physique et les analyses de laboratoire ont été évalués deux fois avant le début du traitement et après,,,,,,,,, et semaines de traitement. La quantification du VIH-ARN plasmatique a été analysée à l’aide d’un test de PCR in vitro. Pour la plupart des échantillons, nous avons utilisé le test Amplicor HIV-monitor, version Roche Diagnostic Systems, qui a un limite de détection des copies / mL; pour quelques échantillons, nous avons utilisé le test NASBA, Nuclisens HIV-RNA Organon Teknika, qui a une limite inférieure de détection de copies / ml d’échantillons de plasma avec un taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL ont ensuite été testés avec un test Amplicor VIH-monitor ultrasensible qui avait une limite inférieure de détection des copies / mL Médicaments et pharmacocinétique Les patients ont reçu des schémas contenant indinavir mg / m tid ou nelfinavir mg / kg tid; patients recevant également de la zidovudine mg / m tid et de la lamivudine mg / kg bid. Pour les patients qui étaient trop jeunes pour avaler des gélules, les gélules d’indinavir ont été ouvertes par les soignants et dissoutes dans – mL d’eau. après les repas et l’administration de nelfinavir avec un repas a été souligné à plusieurs reprises. Un régime de médicaments au jour le jour, comprenant les doses et les restrictions alimentaires, a été administré. Chaque semaine, les patients étaient hospitalisés pour déterminer la pharmacocinétique à l’état d’équilibre. indinavir ou nelfinavir Lorsqu’un ajustement posologique de l’indinavir ou du nelfinavir était nécessaire pour normaliser l’aire sous la courbe de la concentration en fonction de la courbe de l’ASC indinavir, mg / L par heure [intervalle, – mg / L par heure]; nelfinavir, – mg / L par heure, cette procédure a été répétée. Conformité La conformité au traitement a été évaluée par des entrevues avec les parents, par la mesure des concentrations plasmatiques d’indinavir ou de nelfinavir et par l’utilisation d’agendas médicamenteux. Les enfants étaient considérés comme étant peu conformes si les interviews avec les enfants ou leurs parents, les journaux de médicaments ou les taux plasmatiques d’indinavir ou de nelfinavir montraient que des problèmes graves étaient présents. comme ceux pour lesquels aucun problème n’a été trouvé selon les résultats des entrevues, les journaux des médicaments et les taux plasmatiques d’indinavir ou de nelfinavir ou pour lesquels les problèmes ont été notés à la seule visite. Événements indésirables Les événements indésirables ont été définis comme tout symptôme ou signe clinique. comme un résultat de test de laboratoire anormal significatif, à l’exclusion des troubles associés à HI V-infection Tous les effets indésirables ont été classés en fonction de la gravité et de la relation avec l’analyse pharmacologique de l’étude. Les enfants qui ont commencé le traitement ⩾ semaines avant l’analyse ont été inclus dans l’analyse Dans l’analyse du changement médian par rapport au départ, les patients Nous avons estimé que les niveaux de détection inférieurs aux tests de VIH présentaient des charges de copies de virus / mL. À chaque moment, chaque semaine, nous calculions le pourcentage de patients dont les valeurs étaient inférieures aux niveaux de détection ou de copies les plus faibles. / mL Pour les données manquantes occasionnelles dans l’analyse en intention de traiter, nous avons considéré que la valeur de réponse était supérieure à la limite de détection pertinente. La numération cellulaire CD relative à la médiane de la valeur de référence par âge a été calculée en divisant valeur individuelle aux différents points temporels par la médiane de la valeur de référence Le calcul du nombre de cellules T CD par rapport à la médiane de la référence par âge La valeur résulte en un paramètre indépendant pour le degré de restauration des lymphocytes T CD Parce que le nombre absolu de cellules T CD dépend fortement de l’âge des patients, l’ampleur de ces changements dépend de la distribution par âge de la cohorte. Les cellules T CD sont généralement présentées en pourcentage du nombre total de lymphocytes T Cependant, ce paramètre est influencé par les changements majeurs dans le nombre de lymphocytes T CD qui sont observés chez les patients infectés par le VIH. Essai de Wilcoxon sur le signe La relation entre les taux plasmatiques de VIH-ARN à la semaine et diverses caractéristiques (charge virale de base, traitement préalable, conformité et âge) a été étudiée par analyse de régression linéaire multiple pour des données normalement distribuées. les résultats ont été transformés logarithmiquement, et nous avons tenu compte du fait que divers enfants à la semaine avaient une charge VIH-ARN qui était en fait inférieure aux niveaux inférieurs des dosages de détection, c.-à-d. données censurées à gauche Toutes les valeurs P sont mesurées en fonction de la croissance ont été utilisées pour exprimer l’écart dans les unités SD à partir des courbes de référence hollandaises pour l’âge et le sexe

Résultats

Trente-deux enfants infectés par le VIH ont été inscrits dans des centres médicaux Les caractéristiques de base des enfants sont présentées dans le tableau L’âge médian des enfants était de plusieurs années, des mois ou des années; les patients n’avaient pas été traités auparavant et avaient déjà reçu un traitement par analogues nucléosidiques zidovudine en monothérapie, dans la plupart des cas. Le taux médian d’ARN du VIH était, copies / ml, -, copies / mL Dans le tableau, le nombre de patients recevant indinavir ou le nelfinavir à chaque moment indiqué, ainsi que, le cas échéant, la raison pour laquelle la thérapie a été interrompue ou interrompue Vingt-sept patients ont commencé un traitement contenant de l’indinavir et ont commencé par un régime contenant du nelfinavir Huit enfants étaient trop jeunes pour avaler capsules et reçu indinavir dissous dans l’eau

Les caractéristiques des enfants infectés par le VIH de type VIH participant à une étude sur le traitement par la zidovudine et la lamivudine plus l’indinavir ou le nelfinavirTable View largeTélécharger les caractéristiques des enfants infectés par le VIH et enrôlés dans une étude sur le traitement par la zidovudine et la lamivudine plus indinavir ou nelfinavir

Tableau View largeDownload slideDistribution du nombre de patients recevant des inhibiteurs de la protéase à chaque moment dans une étude sur les enfants infectés par le VIH et traités par la zidovudine et la lamivudine plus indinavir ou nelfinavirTable View largeDownload slideDistribution du nombre de patients recevant des inhibiteurs de protéase à chaque Dans le cadre d’une étude menée auprès d’enfants infectés par le VIH et traités par la zidovudine et la lamivudine plus indinavir ou nelfinavirPour les enfants, l’indinavir a été remplacé par le nelfinavir après une période médiane de plusieurs semaines. – semaines Pour les enfants, le médicament a été modifié échec; pour les autres enfants, il a été modifié en raison de la toxicité néphrite interstitielle; enfant et en raison de la réticence à avaler l’indinavir dissous dans l’eau enfant Pour l’enfant, indinavir a été remplacé par indinavir-ritonavir mg / m bid et mg / m bid, respectivement après semaines en raison de l’échec virologique; À la semaine, l’indinavir-ritonavir a été remplacé par la névirapine à cause de la néphrite interstitielle. Cinq enfants ont été perdus de vue après,, et semaines. Vingt pour cent des enfants ont été déclarés en bonne observance et les enfants satisfaisaient aux critères de mauvaise observance pharmacocinétique Pour les patients, l’indinavir à une dose de mg / m fois par jour était adéquate. Pour le patient, le traitement par indinavir a été interrompu avant l’analyse pharmacocinétique. Pour% des patients, la posologie de l’indinavir a été augmentée afin d’atteindre / L per h Pour les patients, la dose devait être augmentée à mg / m tid; pour le patient, à mg / m tid; pour les patients, à mg / m tid; pour le patient, à mg / m tid; et pour les patients, en mg / m tid De grandes différences interindividuelles dans la pharmacocinétique de l’indinavir ont été observées et ont été présentées plus en détail ailleurs Cinq enfants ont commencé à recevoir le nelfinavir Chez les enfants, des valeurs adéquates du nelfinavir ont été atteintes. ,, et mg / kg tid Chez les enfants, la dose a été augmentée de mg / kg tid à et mg / kg tid Résultats cliniques Des infections invasives ou opportunistes graves ont été observées uniquement chez les patients ayant une mauvaise observance. P = pendant la période de suivi, de – intervalle interquartile [IQR], – à la base à l’IQR, – à après semaines de HAART La médiane des scores de hauteur Z n’a pas augmenté de manière significative, mais la hauteur Z scores des enfants individuels% a augmenté pendant les semaines de données HAART non montrées Chez les autres enfants, les scores de taille Z ont diminué la réponse virologique au VIH- Le virus se charge après le début de la multithérapie chez les enfants Les changements médians par rapport à la ligne de base de log VIH-ARN chez tous les patients étaient – IQR, – à – semaine, – IQR, – à – semaine, – IQR, – à – semaine , – IQR, – à – à la semaine, et – IQR, – à – à la semaine La figure montre la proportion de patients dont les charges virales ont diminué à & lt; copies / mL et & lt; copies / ml dans les valeurs manquantes traitées et en intention de traiter équivaut à des analyses de défaillance. Les pourcentages d’enfants ayant une bonne observance des taux d’ARN du VIH étaient inférieurs aux niveaux inférieurs de détection des tests de & lt; et & lt; les copies / ml étaient plus élevées que les pourcentages pour les enfants qui avaient une mauvaise observance à la semaine,% et% contre% et%, respectivement, et à la semaine,% et% contre% et%, respectivement

Vue de la figure grandDownload, Niveaux d’ARN du VIH de type VIH chez les patients qui ont terminé le traitement sans une mauvaise conformité documentée B, Niveaux d’ARN du VIH chez les patients ayant une mauvaise observance documentéeFigure View largeDownload slideA, Niveaux d’ARN du VIH de type VIH chez les patients ayant terminé traitement sans document attestant une mauvaise observance B, Niveaux d’ARN du VIH chez les patients ayant une mauvaise observance documentée

Figure Vue grandDownload slideLa proportion de patients dont les charges virales ont diminué à & lt; et & lt; copies / ml dans une analyse AT, telle que traitée, et dans une analyse en intention de traiter, dans laquelle seuls les enfants ayant reçu un traitement ont été inclus; ITT, valeur manquante en intention de traiter équivaut à une analyse de défaillance, dans laquelle les niveaux d’ARN du VIH de type VIH ont reçu une valeur de μ ou μ copies / mL, en fonction de la limite inférieure de détection pour le test utiliséFigure View largeDownload slideLa proportion de patients dont les charges virales ont diminué à & lt; et & lt; copies / ml dans une analyse AT, telle que traitée, et dans une analyse en intention de traiter, dans laquelle seuls les enfants ayant reçu un traitement ont été inclus; ITT, valeur manquante en intention de traiter est égale à l’analyse de défaillance, dans laquelle les niveaux d’ARN du VIH de type VIH ont reçu une valeur de μ ou μ copies / mL, selon la limite inférieure de détection pour le test utiliséAnalyse de régression multiple des paramètres de l’observance du traitement, la réception du prétraitement, la charge virale initiale et l’âge ont montré que la compliance au traitement et l’âge étaient significativement liés à la charge virale. Chez les patients présentant une compliance médiocre, le log médian HIV-RNA était P & lt; Pour l’âge, le log médian VIH-ARN à la semaine a diminué de P = pour chaque année La charge virale initiale et le traitement antérieur n’ont pas de corrélation significative avec le taux plasmatique d’ARN du VIH à la semaine La figure A montre le nombre relatif de cellules T CD des patients dans différents groupes d’âge & lt; ans, – ans et μ ans Chez les patients, le nombre médian de cellules CD relatives était de% IQR,% -% au début de la thérapie et% IQR,% -% après semaines Après semaines, une valeur significative P & lt; La figure B illustre le nombre de cellules CD absolues dans les différents groupes d’âge Le nombre de cellules T CD absolues médianes de tous les patients était × cellules / L IQR, – × cellules / L au départ , × cellules / L IQR, – × cellules / L après semaines, et × cellules / L IQR, – × cellules / L après semaines de traitement P =

Vue de la figure grandLargeur relative du nombre de cellules CD normales A et nombre de cellules CD absolues B de tous les patients Les patients sont divisés en groupes d’âge, en fonction des différences liées à l’âge dans les valeurs de référenceFigure Vue largeTélécharger la diapositive nombre de cellules CD absolues médianes B de tous les patients Les patients sont divisés en groupes d’âge, selon les différences de valeurs de référence liées à l’âgeAprès des semaines de traitement, les numérations de lymphocytes T CD ont atteint un plateau équivalant au nombre de lymphocytes T CD chez les enfants en bonne santé. & lt; Le nombre de lymphocytes T CD diminue même après des semaines, reflétant la forte baisse normale de la numération lymphocytaire CD chez les enfants de cet âge. Le changement du nombre de lymphocytes T CD en pourcentage de la normale par rapport à Le degré de reconstitution immunologique, tel que déterminé par le nombre absolu de lymphocytes T CD, le nombre de lymphocytes T CD en pourcentage du nombre normal de lymphocytes T CD en pourcentage du nombre total de lymphocytes T chez les enfants qui présentaient des lésions virologiques incubation. réponse VIH-ARN à la semaine, & lt; Les effets indésirables ont été observés chez presque tous les enfants. La majorité des effets indésirables ont été bénins et se sont manifestés au cours du traitement. phase initiale du traitement Les effets secondaires liés à l’indinavir les plus fréquents ont été les suivants: diarrhée chez les enfants, vomissements, perte d’appétit, maux de tête, douleurs abdominales et hématurie; Chez les enfants, l’indinavir a été remplacé par un autre antirétroviral, le nelfinavir dans un cas et la névirapine dans l’autre, car les patients ont présenté une néphrite interstitielle après plusieurs semaines. Résultats des tests de la fonction rénale Les deux enfants ont présenté des effets secondaires liés au nelfinavir, une diarrhée chez un enfant et une perte d’appétit chez l’autre. Une lipodystrophie cliniquement manifeste n’a pas été observée. Pour comparer la fréquence des effets secondaires liés à l’indinavir et au nelfinavir, le nombre de Nous avons observé des épisodes ayant un effet indésirable et le nombre total de semaines pendant lesquelles les patients ont reçu de l’indinavir ou du nelfinavir. Nous avons observé des épisodes induits par l’indinavir avec des effets secondaires par année-patient, par opposition aux nelfinavir avec effets secondaires par patient-année.

Discussion

pire que ce qu’ils sont pour les enfants avec des charges de virus de & lt; copies / mL Raboud et al ont rapporté des observations similaires chez les adultes Il reste à étudier si un taux de réponse virologique suboptimal après le début du TARV est associé à une diminution du taux de réponse clinique et immunologique à long terme. Les résultats virologiques de notre étude sont pas aussi bon que les résultats obtenus chez les adultes qui ont été rapportés ailleurs Gulick et al ont rapporté une diminution de la charge virale à & lt; copies / mL en% des patients et à & lt; En revanche, il est difficile de comparer les données de la population étudiée avec les données de notre cohorte, dans lesquelles aucune sélection n’a taux de réponse dans notre étude% des enfants avaient un chargement de virus de & lt; Le nombre de copies / ml après semaines est élevé comparé aux taux rapportés dans la plupart des études chez les enfants [-, -] Toutes les études optimisant la posologie des IP sur la base des analyses pharmacocinétiques ont montré des taux de réponse supérieurs aux taux de réponse. Les différences pharmacocinétiques entre individus entraînent des taux plasmatiques d’IP inadéquats chez certains enfants traités par une dose fixe [,,, -] Étant donné que la réponse virologique est associée aux concentrations plasmatiques d’IP, des taux plasmatiques d’IP inadéquats peuvent être En conséquence, nous conseillons aux cliniciens de mesurer les taux d’IP chez tous les enfants traités avec un IP afin d’atteindre les niveaux d’AUC optimaux qui ont été déterminés chez les adultes. Les résultats virologiques inférieurs qui ont été rapportés. chez les enfants infectés par le VIH traités par HAART [-, -] peut refléter les défis rencontrés dans le traitement des enfants atteints de IV- ou SIDA Les difficultés d’observance du traitement et la pharmacocinétique des IP chez les enfants exigent une approche intensive adaptée aux enfants. En outre, les résultats virologiques inférieurs chez les enfants ont également été attribués à des charges virales initiales élevées chez les enfants. D’intérêt, nous n’avons trouvé aucune corrélation entre le niveau initial d’ARN du VIH et la réponse virologique. Cependant, pour l’âge et la réponse virologique, il y avait une Les jeunes enfants ont une réduction de la charge virale significativement plus faible, indépendamment du traitement, du prétraitement reçu et de la charge virale initiale. En raison de la petite taille de l’échantillon, l’interprétation de cette constatation est difficile. de la thérapie, de × cellules / L IQR, – × cellules / L au départ à × cellules / L IQR, – cellules / L après plusieurs semaines de traitement P = Le nombre médian de cellules DC, en pourcentage de la valeur normale, était% IQR,% -% au début de la thérapie; après des semaines, il y avait un P & lt significatif; augmentation, jusqu’à une médiane de% IQR,% -% Après des semaines de traitement, le nombre de lymphocytes T CD a atteint un plateau, ce qui équivaut à la numération lymphocytaire CD chez les enfants en bonne santé La reconstitution immunologique a été observée chez les enfants ayant présenté une réponse virologique Niveau d’ARN du VIH à la semaine de traitement, & lt; Les traitements HAART ont été généralement bien tolérés. En% des patients, aucun événement indésirable n’a été observé La plupart des événements indésirables sont survenus au cours de la phase initiale du traitement et ils étaient légers et principalement hématurie gastro-intestinale, qui ont disparu après Chez les patients, une néphrite interstitielle est apparue après des semaines de traitement. Une néphrolithiase n’a pas été observée, contrairement à la situation chez les adultes pour lesquels une néphrolithiase clinique a été rapportée en%. Comme les concentrations plasmatiques élevées d’indinavir ont été associées à des complications urologiques , l’étalonnage des paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir non démontré à des valeurs adéquates chez l’adulte peut avoir contribué à la faible incidence des symptômes urologiques. Les effets secondaires liés à l’indinavir semblent surviennent plus fréquemment que les effets secondaires liés au nelfinavir par rapport aux épisodes Cependant, cette étude n’a pas été conçue pour comparer les schémas contenant du nelfinavir et de l’indinavir. Les résultats de cette étude soulignent la nécessité d’accorder une attention particulière aux enfants pour obtenir une bonne observance dans l’utilisation des médicaments antirétroviraux. des patients ont eu des problèmes avec le régime, ce qui a entraîné une diminution de la charge virale. Un schéma posologique simplifié peut contribuer à améliorer la compliance En conclusion, nos données montrent que, dans un pourcentage élevé d’enfants étudiés, cliniques, virologiques, et les réponses immunologiques étaient optimales après des années de thérapie

Membres du groupe d’étude

Les membres du Groupe d’étude hollandais pour les enfants infectés par le VIH sont les suivants: Centre médical universitaire d’Amsterdam H J Scherpbier, Laboratoire central du Service de transfusion sanguine de la Croix-Rouge F Miedema et MTh L Roos; Hôpital Universitaire Vrije Universiteit AJP VeermanHôtel Universitaire Maastricht Maastricht JJP SchranderHôpital Universitaire Nijmegen Nijmegen DM Burger et C WeemaesRotterdam Centre Médical Erasmus Rotterdam R de Groot, NG Hartwig, H Hooijkaas, EG van Lochem, HGM Niesters, ADME Osterhaus, AMC van Rossum, M Schutten, et AG VultoUtrecht Academic Hospital d’Utrecht SPM Geelen, GT Rijkers et TFW Wolfs

Remerciements

Nous tenons à remercier Anneke van Duuren, pour la gestion des données, et John Visser, Gwenda Verweel, Menno Gaakeer, Naomi Vink, Simone Dijkstra et Jeroen van Kampen, pour leur aide dans la collecte de spécimens