Qu’avons-nous appris des théories pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques et les propriétés pharmacodynamiques dictent la réponse antimicrobienne et, avec les réponses immunitaires naturelles, les résultats cliniques Comme de nouveaux agents sont développés avec de longues demi-vies, nous perdrons la capacité de différencier les propriétés dépendantes de la concentration et dépendantes du temps. Courbe de concentration AUIC définit les régimes médicamenteux comme un rapport entre l’exposition médicamenteuse et la concentration minimale inhibitrice MIC et permet de les comparer entre eux. AUIC et agents à longue demi-vie, ces comparaisons sont possibles indépendamment de la classification chimique ou de la concentration ou dépendante du temps. Des exemples historiques d’une diminution de l’exposition aux médicaments (céfaclor, clarithromycine et ciprofloxacine), et donc de faibles valeurs AUIC, sont directement liés à la pharmacorésistance. En raison de la hausse des CMI comme c’est le cas dans le monde entier avec Streptococcus pneumoniae, concentration au-dessus du MIC peut retarder et potentiellement même empêcher la résistance aux antibiotiques Créer une pression sélective sur des antibiotiques fiables en réduisant de manière inappropriée leurs doses mettra sans doute ces agents au défi et peut détruire des classes de médicaments entières avec des mécanismes d’action ou de résistance similaires

La justification du lien entre le dosage, l’activité et l’efficacité des antibiotiques a évolué depuis l’expansion et l’application des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Des années d’étude clinique des antibiotiques ont montré que l’adhésion aux principes pharmacocinétiques spécifiques aux classes d’antibiotiques prédit un effet antimicrobien optimal, ou pharmacodynamique. réponse Par exemple, la réponse pharmacodynamique des antibiotiques présentant une pharmacodynamie dépendante de la concentration a traditionnellement été décrite en mesurant la concentration maximale Cmax en CMI ou Cmax / CMI Les agents dépendant du temps ont été évalués par temps au-dessus de la CMI, pourcentage de jour ou pourcentage de L’AUIC est la mesure pharmacologique la plus récente qui intègre les principes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique AUIC représente le rapport entre l’aire de l’antibiotique sous la courbe concentration-temps et la CMI ou l’ASC de l’organisme. / Chiffre MIC Alth si elles sont apparemment diverses, peu d’exemples démontrent des différences entre ces mesures pharmacodynamiques telles que AUIC, time & gt; CMI, et pic / MIC sont rapportés dans la littérature Parmi ceux qui sont rapportés, la plupart des exemples sont chez les animaux recevant des antibiotiques avec des demi-vies courtes Comme des antibiotiques avec des demi-vies prolongées sont développés, l’importance et la capacité de différenciation entre ces paramètres diminue. Nous discutons ici de ce que nous avons appris à la suite de l’évolution de ces paramètres et de ce que nous comprenons actuellement à propos de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique

Figure Vue largeTéléchargement DiapositiveDelumière de concentration en fonction du temps représentation graphique de l’aire sous la courbe inhibitrice: le rapport de l’aire sous la courbe AUC à MIC Cmax, concentration maximale; Cmin, concentration résiduelleFigure View largeTélécharger la diapositiveRésolution du sérum en fonction du temps représentation graphique de l’aire sous la courbe inhibitrice: le rapport de l’aire sous la courbe AUC à MIC Cmax, concentration maximale; Cmin, concentration minimale

Pharmacodynamique générale

Les antibiotiques sont classés en tant qu’agents dépendants de la concentration ou dépendants du temps sur la base des principes pharmacocinétiques dictant leur mécanisme d’action. L’application de ces principes pharmacocinétiques entraîne des mesures pharmacodynamiques de réponse. Principes pharmacodynamiques généraux, indépendants de la classe des antibiotiques, corréler Cmax / MIC. avec efficacité antimicrobienne, bien que cela soit attribué principalement à des agents représentatifs dépendant de la concentration, tels que les aminoglycosides et les fluoroquinolones Clairement, comme montré dans la figure, où la ligne MIC croise l’AUC fait une grande différence Par exemple, taux maximal de destruction bactérienne est rapporté à ratios & gt; :, et la sélection de la résistance au cours du traitement est observée à la plupart des valeurs & lt; : De même, une valeur AUIC peut prédire des taux de mortalité et de résistance avec des valeurs étroitement liées aux ratios pic / CMI Un AUIC d’au moins un titre inhibiteur sérique SIT devrait être ciblé qui représente ~% de l’AUC totale au-dessus du CMI ; Les valeurs AUIC sont présentées ci-après comme des ratios. Les organismes à ou près du point de cassure MIC, déjà marginalement sensibles, sont généralement les premiers à exprimer une résistance. On suppose que le MIC reflète l’inhibition de croissance indépendante des espèces de bactéries Par conséquent, lorsque les CMI augmentent ou que les doses sont abaissées, les concentrations sont inférieures au CMI. Dans les deux cas, un faible taux d’AUIC est produit et l’émergence d’une résistance est prévisible Quelle valeur AUC / CMI est le point de rupture optimal pour tous les antibiotiques? différencier le succès clinique ou l’échec semble controversé Le résultat est que le dosage avec une attention particulière au MIC va dicter le rapport AUIC Avec les micro-organismes sensibles, le succès clinique est probable Cependant, en abaissant les doses pour des bénéfices économiques ou des perceptions erronées de la pharmacocinétique et pharmacodynamique, les valeurs AUIC sont diminuées, créant une pression plus sélective sur les classes d’antibiotiques sur lesquelles nous comptons si fortementNous diminuons partiellement ce risque en utilisant de plus en plus la thérapie combinée; De nombreux régimes antibiotiques incluent maintenant ou plus d’agents Le succès global du régime, ou la réponse pharmacodynamique du patient, peut être évalué en termes de valeur AUIC totale, qui est la somme des valeurs AUIC partielles Ainsi, la caractéristique d’additivité est unique qualité de cette mesure pharmacocinétique et pharmacodynamique et peut en outre justifier sa désignation comme paramètre préféré

Valeurs Auic: comment a été déterminé comme un point d’arrêt

Une étude évaluant la tobramycine, la céfménoxime et la ciprofloxacine ajustée pour un patient pesant kg avec une clairance de la créatinine -mL / min a été menée par Schentag et ses collègues pour évaluer les valeurs AUIC sur les CMI de – μg / mL Comme indiqué dans le tableau, l’ASC / CIM de la tobramycine était de% [μg · h / mL / μg · h / mL] × =% La valeur AUIC était réalisable pour la moitié courte de la céfénoxime. -la vie et l’agent de destruction dépendant du temps ainsi que pour la demi-vie de la ciprofloxacine plus longue et le meurtrier dépendant de la concentration où% de toutes les AUC était au-dessus du MIC Ceci a défini le point de rupture entre le succès et l’échec

Table View largeTélécharger les valeursCalculées pour AUC au-dessus de MIC et temps au-dessus de MIC pour les antibiotiques à une gamme de MICsTable View largeDownload slideCalculated valeurs pour AUC ci-dessus MIC et temps au-dessus de MIC pour antibiotiques à une gamme de MICsTime au-dessus du MIC au moment où est devenu & lt; h a défini le point de seuil attendu du tableau de défaillance antibiotique L’AUC et MIC à ce moment correspondait à un AUIC de et donc le point de rupture séparant actuellement le succès et l’échec pour les organismes Gram négatif Un vrai MIC contre le point de rupture ne ferait qu’accroître la précision d’un calcul. AUIC parce que les points de rupture du Comité national pour les normes de laboratoire clinique sont plus élevés que la véritable CMI Cela illustre le lien étroit entre le temps au-dessus de la CMI et le pourcentage de l’ASC au-dessus du CMI

Table View largeTélécharger des valeursCalculated Values ​​pour AUIC pour les antibiotiques à une gamme de MICsTable View largeTélécharger la diapositive Valeurs calculées pour AUIC pour les antibiotiques à une gamme de MIC

Infection des voies respiratoires inférieures: Infection et Auic

Bien que le point de rupture AUIC le plus souvent mentionné, il est facile de justifier une AUC / MIC & gt; Pour les fluoroquinolones sur la base de la capacité à obtenir une éradication rapide du pathogène avec ces agents Au jour du traitement par ciprofloxacine, seul% des patients étudiés avec infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures ont éradiqué le pathogène lorsque les valeurs AUIC étaient & lt; Avec ces valeurs AUIC inférieures,% des patients ont eu des cultures positives persistantes avec des augmentations progressives de résistance inversement liées aux valeurs AUIC, comme cela se produit dans le tube à essai avec des valeurs AUIC de -,% des patients atteints éradication bactérienne par jour de traitement antimicrobien. la stérilisation la plus rapide des sites d’infection s’est produite lorsque les valeurs AUIC & gt; En fait,% de patients étaient culture négative le jour de la thérapie Bien que cette étude ait été menée en milieu hospitalier, cette constatation peut également être reproduite en ambulatoire, comme le montre une étude sur les patients atteints de bronchite. ciprofloxacine dans le traitement de Haemophilus influenzae bronchite corrélée AUIC avec le pourcentage de patients ambulatoires qui sont restés culture positive à la fin du traitement clarithromycine, un agent marginal anti-Haemophilus avec des CMI élevées de – μg / mL et des valeurs AUIC de ~, a révélé que% de patients sont restés culture positive après des jours de traitement Les patients qui ont reçu la ciprofloxacine ont atteint des valeurs AUIC significativement plus élevées et ont atteint un traitement microbiologique après le jour de la thérapie fluoroquinolone, comme le montre la figure

Figure View largeTéléchargement de diapositivesEradication de Haemophilus chez les patients atteints de bronchite et -h zone sous la courbe inhibitrice AUIC Quatre-vingt pour cent des patients traités à la clarithromycine sont restés positifs après le traitement Les patients traités par la ciprofloxacine ont obtenu des valeurs AUIC & gt; et guérison microbiologique après le jour de la thérapie Données de Figure Vue largeTélécharger la diapositiveHaemophilus éradication chez les patients atteints de bronchite et -h zone sous la courbe inhibitrice AUIC Quatre-vingts pour cent des patients traités à la clarithromycine sont restés positifs après le traitement Les patients traités par ciprofloxacine ont atteint les valeurs AUIC & gt ; et traitement microbiologique après le jour du traitement Données de Malgré l’abondance des agents antimicrobiens disponibles dans le traitement des infections des voies respiratoires inférieures, peu d’agents idéaux sont encore moins idéaux quand il existe une forte probabilité de persistance de cultures positives comme démontré avec la clarithromycine Les possibilités d’amélioration thérapeutique comprennent l’optimisation du dosage, en gardant à l’esprit la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les valeurs AUIC, en mettant l’accent sur la prévention de la résistance chez les organismes exposés, en particulier dans les réservoirs.

Résistance et AUC / MIC

Une étude à l’hôpital Millard Fillmore a évalué les facteurs associés au développement de la résistance bactérienne chez les patients gravement malades pendant le traitement Les patients avaient des ASC / CMI calculés à partir des valeurs d’AUC mesurées ou calculées par l’utilisation de CMI précises. être sensibles aux antibiotiques qu’ils recevaient Les organismes étaient principalement Gram négatif% Pseudomonas aeruginosa,% Escherichia coli, et% Klebsiella pneumoniae, avec quelques gram positif% Staphylococcus aureus et isolat Streptococcus pneumoniae et% autres Avec des valeurs AUIC & lt; après des jours de thérapie, il y avait un% de probabilité que l’organisme reste sensible Globalement,% des organismes ont développé une résistance via un mécanisme, principalement considéré comme la sélection d’une sous-population Cependant, si les valeurs AUIC initiales étaient & gt; des organismes similaires ont développé une résistance chiffre Il ressort de ces données que l’émergence d’une résistance est prévisible lorsque le dosage est abaissé en dessous de la CMI de l’organisme, ce qui implique que la pression sélective est le principal mode d’expression de la résistance

Figure View largeTélécharger slideArea sous la courbe inhibitrice AUIC et la résistance des organismes à l’hôpital Millard Fillmore Aux valeurs AUIC & gt; seuls% des patients ont développé des organismes résistants Aux valeurs AUIC & lt ;,% les organismes sont restés sensibles après le traitement La pression sélective conduit à la résistance aux doses antibiotiques Sous la courbe inhibitrice AUIC et la résistance des organismes à l’hôpital Millard Fillmore Aux valeurs AUIC & gt; seuls% des patients ont développé des organismes résistants Aux valeurs AUIC & lt ;,% des organismes sont restés sensibles après de la thérapie La pression sélective conduit à la résistance lorsque les doses d’antibiotiques sont abaissées en dessous des données MIC de l’organisme de

Infections communautaires et résistance

Les problèmes de résistance qui existent en milieu hospitalier sont également répandus dans la communauté, comme modélisé par la clarithromycine dans la bronchite. Un autre exemple concerne l’utilisation de céfaclor pour le traitement de l’otite moyenne causée par S pneumoniae échec microbiologique, plutôt que clinique primaire l’échec, est d’une importance capitale en ce qui concerne la résistance à S pneumoniae chez ces patients parce que l’otite moyenne s’améliorera cliniquement même lorsque l’organisme persiste. Cependant, la résistance peut survenir plus tard car les CMI du céfaclor ont augmenté pour S pneumoniae tout au long de la Les valeurs de AUIC sont pratiquement toujours inférieures au seuil souhaité pour cet organisme, comme le montre la figure. En fait, des doses de céfaclor de – chaque fois que cet agent est utilisé, il est évident que la sous-exposition, définie par de faibles valeurs AUIC, prédispose à la résistance aux β-lactamines Une préoccupation majeure existe avec l’émergence d’une résistance de classe rapide et d’une résistance croisée dans les céphalosporines et les macrolides

Figure View largeTaille de téléchargementConcaclor sérique concentration en fonction du temps Cefaclor CMI de et μg / mL à Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae / Moraxella catarrhalis, respectivement, atteindre systématiquement zone sous la courbe inhibitrice AUIC valeurs inférieures à la désiré avec des régimes de – mg chaque h La ligne à indique le point de rupture pour la susceptibilité BL, β-lactamase; NCCLS, Comité national des étalons cliniques de laboratoireFigure View largeTélécharger la concentration sérique du céfaclor en fonction du temps CMI de Cefaclor et μg / mL de Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae / Moraxella catarrhalis, respectivement, atteignent régulièrement la zone sous la courbe inhibitrice AUIC sous le régime souhaité avec – mg toutes les h La ligne at indique le point de rupture pour la susceptibilité BL, β-lactamase; NCCLS, Comité national pour les étalons de laboratoire cliniqueS pneumoniae est également connu pour développer une résistance contre les fluoroquinolones , mais pas par le même mécanisme cerise. Des valeurs AUIC faibles de – peuvent être atteintes, et si le patient n’est pas malade, elles peuvent être associées à Cependant, avec l’augmentation des CMI, les valeurs AUIC vont diminuer, entraînant une sous-exposition des agents dans le traitement de S pneumoniae, et il y aura des échecs cliniques. L’éradication microbiologique ne se produira pas, et la résistance peut être sélectionnée

Lévofloxacine et Valeurs AUIC & lt; pour les pathogènes respiratoires

Avec l’augmentation des CMI de S pneumoniae pour les fluoroquinolones, les valeurs AUIC faibles sont généralement le résultat du traitement avec des doses de levofloxacine une fois par jour. La posologie de lévofloxacine à l’état d’équilibre, mg par jour, donne une concentration moyenne en μg / mL et une valeur AUIC de, , et si l’agent pathogène MIC est, et, respectivement, comme indiqué dans la figure Acceptation des valeurs AUIC inférieures – a été proposé, vraisemblablement sur la prémisse que les résultats cliniques réussis se poursuivraient même avec de faibles valeurs AUIC

Figure View largeTélécharger la lameLevofloxacin Sérum concentration en fonction du temps Lévofloxacine, mg, avec surface résultante sous la courbe inhibitrice Valeurs AUIC inférieures à l’objectif pour l’organisme CMIs de,, et μg / mL La relation d’aire sous la courbe AUC / MIC et changement pic / MIC maintient valeurs relatives identiques Cmax, concentration maximale; Cmin, concentration résiduelle; MIC,% MIC; pk, pic; ss, steady stateFigure View largeTélécharger la lameLévofloxacine concentration sérique en fonction du temps Lévofloxacine, mg, avec aire résultante sous la courbe inhibitrice AUIC, valeurs inférieures à la CMI souhaitée pour l’organisme, et μg / mL La relation de surface sous la courbe AUC / MIC et pic / Le changement MIC maintient des valeurs relatives identiques Cmax, concentration de pointe; Cmin, concentration résiduelle; MIC,% MIC; pk, pic; Pour quantifier prospectivement la relation entre les concentrations plasmatiques de lévofloxacine et les résultats cliniques ou microbiologiques réussis, une étude a été menée au début des patients. Un agent pathogène a été récupéré du site d’infection primaire et avait une CMI de l’agent pathogène. la lévofloxacine déterminée; seulement ont été jugés avoir cliniquement échoué à répondre au traitement Le résultat clinique a été prédit par le rapport pic / CMI, de même que l’éradication microbiologique Un rapport pic / CMI & gt; était prédictif d’un résultat clinique et microbiologique favorable L’ASC / CMI était également un prédicteur significatif des résultats, comme l’ont initialement trouvé Forrest et ses collègues Chez les patients atteints de S pneumoniae, les patients ont obtenu des valeurs AUIC ⩾; patients, ⩾; L’analyse de ces données étaye l’argument selon lequel des valeurs AUIC plus élevées étaient efficaces, mais les données de l’étude n’ont pas permis de définir le seuil de faible AUIC car il n’y avait pas d’échec microbiologique bien documenté. étaient probablement enrôlés – L’éradication, comme dans la plupart des essais de ce type, était présumée lorsque la réponse clinique était définie comme une guérison. Quatre-vingts pour cent des patients présentaient un rapport pic / CMI. :, avec la moyenne étant: pour S pneumoniae AUIC valeurs moyennes étaient, une valeur beaucoup plus élevée que l’AUC / CMI minimum de, qui se produit si les CMI sont – μg / mL Les CMI fluoroquinolone inférieurs dans les premiers s expliquent probablement pourquoi il n’y avait pas Valeurs AUIC de cet essai Parce que cette étude a été menée au début s, l’impact d’une fréquence accrue de mutations résistantes aux fluoroquinolones dans de nouvelles populations de S pneumoniae n’a pas été étudiée, mais maintenant il faut considérer que les CMI atteignent les fluoroquinolones, mais dans la plupart des cas, les concentrations élevées en laboratoire masquent la hausse en dessous et nous ne voyons pas encore beaucoup d’isolats avec des CMI supérieurs au point de rupture élevé pour les fluoroquinolones. Si nous continuons à défier ces antibiotiques de façon inappropriée avec de faibles doses et de faibles valeurs AUIC contre S pneumoniae. ~, Nous pouvons prédire que d’autres sélections se produiront et que toute la population de ces organismes deviendra moins sensible à cette classe d’antibiotiques. Early fluoroquinolone resi la position peut déjà être liée à de faibles valeurs AUIC dans la communauté Il est probable que la majorité des CMI de S pneumoniae de – μg / mL entraînera une amélioration clinique; Cependant, la colonisation microbiologique avec des mutants moins sensibles peut encore se produire. L’éradication n’est pas garantie, et la guérison microbiologique est ce dont nous avons besoin pour éviter la résistance.

Les valeurs AUIC pour les organismes Gram-Positifs et Gram-Negatifs doivent-elles différer?

AUIC est le prédicteur le plus important de la pharmacodynamique des fluoroquinolones, spécifiquement caractérisée pour la ciprofloxacine et la grepafloxacine Avec ces données, une valeur AUIC de, comme indiqué précédemment, a été proposée pour être le point de rupture différenciant le succès clinique et l’échec. les valeurs AUIC cibles devraient être définies pour les organismes Gram positif et Gram négatif a été avancée par des données in vitro Plus précisément, pour les organismes Gram positif seulement S pneumoniae, un point de rupture AUIC aussi bas que cela a été proposé patients dans l’étude lévofloxacine étaient au-dessus des valeurs AUIC de, les auteurs maintiennent toujours qu’une valeur AUIC est suffisante probablement sur la base d’études in vitro Certes, la caractéristique de destruction dépendante de la concentration de ces médicaments plaident pour des valeurs AUIC cibles de, et il n’y a pas de support pour baisser délibérément les objectifs. Au contraire, la question de l’adéquation à bas de gamme persiste. Par exemple, dans l’étude de Preston et ses collègues , le problème était qu’il y avait peu d’isolats de S pneumoniae avec des CMI à des fluoroquinolones supérieurs à – μg / mL au moment de l’étude. Ce n’est plus le cas car les CMI de S pneumoniae augmentent et sont maintenant – μg / mL à la lévofloxacine Des points de rupture inatteignables de μg / mL ont empêché la détection de ce problème, mais nous croyons que le développement probable de la résistance sera suivre une utilisation uniquotidienne de fluoroquinolones à faible concentration et que cette pratique ne devrait pas être préconisée même s’il n’y a pas de preuve immédiate de préjudice. Essentiellement, avec la recommandation de viser un niveau d’exposition plus faible, nous devons compter sur une diminution de la fonction rénale chez les Afin d’augmenter l’exposition aux médicaments, ou AUC, lorsque les CMI augmentent. Les valeurs habituelles de – doivent être plus élevées à – μg · h / mL si la lévofloxacine doit réussir contre les CMI de μg / mL Sous-dosage d’un nouvel antibiotique créé n Pression sélective sans culot L’expérience du laboratoire de microbiologie prouve qu’une résistance croisée existe dans la classe des fluoroquinolones. Les nouveaux agents de cette classe peuvent ou non suivre les mécanismes exacts de la résistance, mais favorisent par inadvertance la résistance de classe en dosant des fluoroquinolones faibles à des valeurs AUIC faibles. économiser de l’argent est inacceptable

Résistance et nouvelles fluoroquinolones

Les fluoroquinolones agissent en inhibant l’action de l’ADN gyrase topoisomérase II, entraînant l’inhibition de la réplication bactérienne et finalement la mort cellulaire. La topoisomérase IV est une seconde cible des fluoroquinolones, principalement observée chez les organismes Gram positif Mutations impliquant l’une de ces topoisomérases ADN gyrase ou topoisomérase Comme le spectre antimicrobien des nouvelles fluoroquinolones comprend des organismes Gram positif, des études reliant la topoisomérase IV à la résistance croisée sont en cours. En raison de ce mécanisme d’action unique, cependant, la résistance croisée de cette classe d’antimicrobiens par rapport aux autres est Les quinolones les plus anciens présentent une résistance croisée directe avec des mutations conduisant à une sensibilité réduite, alors que les nouveaux agents quinolones présentent un risque plus faible de ce phénomène Avec une pharmacocinétique favorable et de puissants profils microbiologiques in vitro, ces nouveaux agents activité accrue contre un large éventail de gr Organismes am-positifs, Gram-négatifs et atypiques, y compris les pathogènes des voies respiratoires L’activité est maintenue contre les souches résistantes Une concentration sérique maximale de μg / mL et une ASC moyenne de μg · h / mL sont produites à partir d’une dose. de la gatifloxacine, en mg par jour Ces paramètres et une CMI de μg / mL donnent une valeur AUIC de Comparaison avec la lévofloxacine MIC, μg / mL et AUIC correspondante, la gatifloxacine est plus active Si la lévofloxacine continue d’exercer une pression sélective sur la population de S pneumoniae, cette différence se rétrécira et peut facilement compromettre l’activité gatifloxacine

Figure View largeTélécharger la diapositiveGatifloxacine concentration sérique en fonction du temps Gatifloxacine, mg, avec aire sous la courbe inhibitrice Valeurs AUIC de et à CMI de et μg / mL, respectivement Si les CMI dépassent ces valeurs en raison de la pression sélective, une cible AUIC de sera impossible Cmax, concentration maximale; MIC,% MIC; ss, steady stateFigure View largeTélécharger la diapositiveGatifloxacine sérique concentration en fonction du temps Gatifloxacine, mg, avec aire sous la courbe inhibitrice AUIC valeurs de et à CMI de et μg / mL, respectivement Si les CMI dépassent ces valeurs secondaires à la pression sélective, une cible AUIC de volonté ne pas être atteignable Cmax, concentration maximale; MIC,% MIC; En utilisant les données pharmacocinétiques de la moxifloxacine comme la Cmax et l’AUC à la connaissance des CMI des agents pathogènes cibles, on peut calculer une série de valeurs AUIC, comme le montre la figure 1 pic d’équilibre de μg / mL et une ASC moyenne de μg · H / mL sont produits à partir d’une dose de moxifloxacine, mg par jour Ces paramètres et une CMI de μg / mL donnent une ASC / CMI de Pour atteindre une valeur AUIC de ciblée pour une guérison microbiologique plus rapide, une CMI de μg / mL ou moins est requis, et est le% MIC dans certaines études La majorité des MIC déclarées pour la moxifloxacine sont faibles; Une courbe AUI est cependant possible. Cependant, les schémas de sensibilité locaux doivent toujours être revus lors du choix des antibiotiques et ensuite des doses. Dans une population de CMI bimodale, les schémas thérapeutiques conçus pour traiter les ICM haut de gamme utilisent des doses qui n’atteindront pas la cible des fluoroquinolones. montré clairement pour la lévofloxacine

Figure View largeTélécharger la lameMoxifloxacine concentration sérique en fonction du temps Moxifloxacine, mg, avec aire sous la courbe inhibitrice Valeurs AUIC de et à CMI de et μg / mL, respectivement Une posologie appropriée sécurisera les CMI de point de rupture à – μg / mL tout en conservant une activité antimicrobienne efficace. ; – Cmax, concentration maximale; MIC,% MIC; ss, steady stateFigure View largeTélécharger slideMoxifloxacine concentration sérique en fonction du temps Moxifloxacine, mg, avec aire sous la courbe inhibitrice Valeurs AUIC de et à CMI de et μg / mL, respectivement Une posologie appropriée sécurisera les CMI au point de coupure à – μg / mL tout en maintenant une activité antimicrobienne efficace Valeurs AUIC & gt; – Cmax, concentration de pointe; MIC,% MIC; ss, état stable

Fluoroquinolones plus récents

La moxifloxacine et la gatifloxacine, ainsi que la claxfloxacine, la sparfloxacine et la trovafloxacine, présentent une activité bactérienne Gram positive accrue contre S pneumoniae. La moxifloxacine est une méthoxy fluoroquinolone dont l’utilisation a été approuvée aux États-Unis en décembre. Des études ont montré que la moxifloxacine pour afficher pharmacocinétique linéaire après une dose de -mg avec une demi-vie t½ ~ h lorsqu’il est administré par voie orale ou iv, soutenant l’utilisation de la moxifloxacine à la dose uniquotidienne tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques pharmacocinétiques des fluoroquinolones plus récentes indiquant que les CMI inférieurs à Streptococcus pneumoniae correspondent à une susceptibilité accrue à ces agentsTable View largeTélécharger les caractéristiques pharmacocinétiques des fluoroquinolones plus récentes indiquant que les CMI inférieures à Streptococcus pneumoniae correspondent à une susceptibilité accrue à ces agents. l’administration était similaire, et les deux étaient dans la gamme de ~-ug / mL, avec le temps de Cmax survenant – h après une dose orale et à la fin d’une perfusion iv valeurs de l’ASC de – μg · h / mL ont été atteints pour – Des doses de mg de formulations à la fois orales et iv La pénétration de la moxifloxacine dans les liquides inflammatoires est survenue en ~ h pour l’administration orale et h pour l’administration intraveineuse, atteignant des concentrations de et μg / mL, respectivement Cmax et t½ dans le liquide inflammatoire étaient significativement inférieures aux valeurs rapportées dans plasmaMoxifloxacin a montré un super Effet bactéricide des autres fluoroquinolones contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs dans une étude d’évaluation de l’effet post-antibiotique de Streptococcus pyogenes, H influenzae, S aureus et E coli Un effet post-antibiotique de ⩾ h contre ces souches a également été observé. une association avec la concentration et l’effet post-antibiotique a été démontrée L’étendue de la biodisponibilité de la formulation orale était presque complète, ce qui facilite l’administration iv-orale séquentielle

Conclusion

En utilisant les principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, le développement de la résistance devrait être prévisible et donc largement surveillé. Le taux de destruction des organismes suit les relations démontrées in vitro, et il est donc important de doser avec précision les antibiotiques tels que la moxifloxacine et d’autres quinolones plus récentes. Traitement des agents pathogènes infectants à la première tentative L’attention aux CMI et l’utilisation potentielle d’aides informatiques au dosage cibleront avec succès les mesures pharmacodynamiques Comme les nouveaux agents antimicrobiens sont développés avec des demi-vies plus longues, permettant une administration une fois par jour. Nous avons appris que de nouveaux indices de réponse pharmacodynamique, tels que les AUIC, semblent appropriés pour prédire les résultats cliniques, malgré un débat sur les seuils AUIC précis à utiliser comme cibles. nous sous-dose patients avec un nouvel antimicrobien En ce qui concerne les CMI des organismes, nous créons une pression sélective supplémentaire et les CMI augmenteront. La Résistance éliminera toute la classe, nous devons donc augmenter les valeurs AUIC des fluoroquinolones contre S pneumoniae en augmentant les doses de la plupart des membres de cette classe. la dose doit être correcte au départ pour atteindre des valeurs AUIC minimales de contrôle de la résistance; En fin de compte, si nous utilisons correctement ces principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, les patients bénéficieront de cette tentative de dosage stratégique. Des années de résistance sans résistance ou à basse fréquence à des agents plus récents seront probablement bénéfiques. résultat