Points finaux dans la pneumonie acquise en milieu hospitalier et / ou les essais cliniques sur la pneumonie sous ventilation assistée: perspective de l’administration des aliments et des médicaments

L’identification de critères d’évaluation fiables, reproductibles et précis pour les études futures sur les pneumonies acquises en milieu hospitalier et ventilées est d’une importance capitale pour l’approbation de nouveaux agents thérapeutiques. Comme l’exige le Code of Federal Regulations CFR, les méthodes d’évaluation de la réponse les critères doivent être bien définis et fiables. Le protocole de l’étude et les résultats doivent expliquer les variables mesurées, les méthodes d’observation et les critères utilisés pour évaluer la réponse. Ces exigences se sont avérées problématiques dans les essais cliniques pour l’évaluation de nouveaux produits. le traitement de la pneumonie acquise par l’hôpital et la pneumonie sous ventilation assistée en raison de la subjectivité de l’évaluation d’un critère de réponse clinique Il existe de multiples problèmes et mises en garde à prendre en compte lors de la sélection des paramètres appropriés pour ces essais

La pneumonie nosocomiale est la deuxième infection nosocomiale la plus commune après une infection des voies urinaires Les taux de mortalité rapportés vont de% à>% et sont particulièrement élevés dans le sous-groupe de patients atteints de pneumonie sous ventilation assistée La pression sélective des antimicrobiens l’utilisation a entraîné un changement dans l’épidémiologie des agents pathogènes responsables et augmenté la probabilité des organismes multirésistants Pour ces raisons et d’autres raisons, de nouveaux agents antibactériens sûrs et efficaces sont nécessaires, mais le développement de ces thérapies doit être réalisé en utilisant des essais cliniques qui permet l’interprétation des résultats Cet article discute différentes mesures de résultats à considérer pour une utilisation dans des essais cliniques de produits pour la pneumonie nosocomiale HAP et / ou VAP

Points de terminaison des essais précédents de HAP et / ou VAP

Comme discuté dans un projet de directives pour l’industrie publié par la Food and Drug Administration des États-Unis , le principal objectif des essais HAP et VAP était la guérison clinique. La guérison clinique était définie comme une résolution complète de tous les signes et symptômes de pneumonie. Le résultat clinique est un critère composite qui repose sur l’évaluation subjective d’un investigateur L’utilisation de ce critère est quelque peu limitée par le fait que l’entité pathologique est difficile ch. Pour définir et diagnostiquer avec précision, la capacité à décrire la résolution est également difficile Un résultat secondaire important discuté par le guide était le résultat microbiologique, stratifié en catégories: éradication, éradication présumée, persistance, persistance présumée, surinfection, récurrence, nouvelle infection, et les populations d’analyse de colonisation n’ont pas été définies dans le guide

Examen des points de terminaison des récents essais d’homologation

Cinq médicaments antibactériens sont approuvés pour le traitement de la pneumonie nosocomiale ou de l’infection des voies respiratoires inférieures; Ces médicaments comprennent la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la pipéracilline-tazobactam, la ceftazidime et le linézolide. Comme discuté ailleurs dans ce supplément , les programmes de développement de médicaments les plus récents ont utilisé des critères raisonnablement similaires à ceux décrits dans l’ébauche d’évaluation. de la réponse clinique à la visite de test de guérison pour les populations évaluables cliniquement et microbiologiques en intention de traiter La population cliniquement évaluable, également connue sous le nom de protocole, comprend généralement les patients qui répondent à la définition de la population en intention de traiter tous les patients qui ont été randomisés et qui suivent des composants importants de l’essai comme spécifié dans le protocole La population microbiologique en intention de traiter comprend tous les patients randomisés qui ont un agent pathogène bactérien de base connu pour causer HAP et / ou PVA contre lequel le médicament testé a La définition de la guérison est la même que celle décrite ci-dessus, et l’échec clinique a été défini comme un manque de réponse, rechute, o • Une troisième catégorie de résultats était indéterminée, si le résultat n’a pu être déterminé. Les essais d’homologation plus anciens ont peut-être utilisé des populations d’analyse autres que les populations à évaluer cliniquement ou microbiologiques en intention de traiter. Une réponse simplifiée à une réaction microbiologique consistait en une éradication, une persistance ou une indétermination. Certains promoteurs ont également évalué la mortalité toutes causes confondues et le délai avant la disparition de la fièvre. les points et les divers systèmes de notation varient selon les applications, probablement parce que la plupart des produits ont été approuvés il y a de nombreuses années

Preuve historique de l’effet du traitement

Sorbello et al ont passé en revue la littérature historique pour établir l’effet thérapeutique de la thérapie antibactérienne, comparé au placebo, pour la pneumonie nosocomiale. Trente-neuf articles publiés ont été identifiés, mais aucun n’a décrit d’études contrôlées par placebo ou dosées. Ces études étaient des études randomisées évaluant la mortalité toutes causes confondues avec l’utilisation d’un placebo en remplacement d’un traitement initial inadéquat, inapproprié ou retardé. L’utilisation de ces données permet de déterminer indirectement un taux de mortalité toutes causes confondues. L’estimation du pourcentage semble raisonnable, car un traitement initial inadéquat et / ou inapproprié ou retardé n’est probablement pas pire que le placebo réel. Neuf études contrôlées, randomisées, prospectives et actives ont été utilisées pour établir le taux de mortalité pas de littérature contrôlée par placebo sur la réponse clinique ou autre fin liée à la mortalité les points ont été découverts lors de la revue de la littérature

Points de fin pour les essais futurs

Bien que de nombreux points de terminaison différents aient été suggérés cliniquement pertinents et importants pour les professionnels de la santé et les patients, le problème demeure qu’il existe peu de données autres que celles sur la mortalité toutes causes pour établir l’effet thérapeutique de la thérapie antibactérienne. Ces critères comprennent la réponse clinique, le délai avant l’événement, l’évacuation hospitalière, l’extubation, la normalisation de la température et du nombre de globules blancs, la saturation en oxygène, la fréquence respiratoire et le pouls, les examens radiologiques. et résultats microbiologiques, et changement du score d’infection pulmonaire clinique ou d’autres systèmes de score Cependant, aucun d’entre eux n’a été validé en tant que marqueur de substitution, et aucune corrélation n’a été établie entre la réponse clinique ou la mortalité toutes causes. Un problème connexe est le moment de l’évaluation des points finaux, qui dépendra vraisemblablement de la fin p Les options incluent à la fin du traitement, au cours du traitement pour évaluer l’amélioration, à la visite de test de guérison, ou à la première fois de la détermination de l’échec clinique – h après le début du traitement des études utilisées dans l’analyse de Sorbello et al , plus de la moitié ne spécifiait pas quand le critère de mortalité était évalué, et quelques-uns utilisaient – jours comme moment de l’évaluation. Pour un point de mortalité, il y a quelques problèmes à considérer. difficile à définir, n’est pas un point final propre, parce que déterminer l’imputabilité est dans l’œil du spectateur et peut ne pas être clair même lorsqu’une autopsie est effectuée. La mortalité toutes causes confondues peut être liée aux comorbidités sous-jacentes et donner une fausse impression. le traitement antibactérien est lié aux décès Une autre question concerne la quantité de l’effet thérapeutique de la thérapie antibactérienne sur un point final donné qui est raisonnable pour les fournisseurs de soins de santé et les patients à sac lors de la sélection d’une marge de non-infériorité Préserver une plus grande partie de l’effet est souhaitable pour un point final, tel que la mortalité; cependant, la taille des échantillons peut devenir assez importante avec de très faibles marges

Résumé

Comme discuté ci-dessus et ailleurs dans ce supplément, la majorité des données pour la preuve historique de l’effet du traitement dans HAP et / ou PVA est pour la mortalité toutes causes confondues, bien qu’indirectement dérivée Pour que d’autres points finaux soient utilisés comme principaux dans les essais de non infériorité, la preuve historique de l’effet du traitement, comparée au placebo, doit être établie pour que les résultats de l’étude soient interprétables et satisfassent aux exigences du Code of Federal Regulations Des données scientifiques solides et la justification doivent être la justification de la conception finale des essais pour ces infections communes

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels KAL: no conflictSupported sponsorship Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Atelier sur les questions relatives à la conception d’essais cliniques de médicaments antibactériens pour les pneumonies acquises en milieu hospitalier et les pneumonies associées aux ventilateurs ». Drug Administration, Société américaine des maladies infectieuses, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants d’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals |

Preuves des différences dans l’efficacité de la transmission sexuelle des souches du VIH avec des génotypes distincts de résistance aux médicaments