Nouveaux gènes d’Alzheimer identifiés

Selon le Times, les recherches en génétique ont permis de «faire un pas de plus vers la guérison de la maladie d’Alzheimer», selon des scientifiques qui ont découvert deux mutations génétiques pouvant être la cause de plus d’un cas de maladie d’Alzheimer sur cinq plus.

Il existe déjà une association connue entre le gène APOE et la maladie d’Alzheimer tardive mais les études françaises et britanniques ont confirmé qu’une nouvelle variante génétique sur le chromosome 8, proche du gène «CLU», est associée au risque de maladie d’Alzheimer. Ce gène contient le code pour produire une apolipoprotéine, une molécule combinant une protéine et une graisse. Les études ont également identifié des associations avec deux variantes de gènes distincts. Dans l’ensemble, il s’agissait d’études robustes et bien menées.

La maladie d’Alzheimer est un trouble complexe et les variations découvertes par ces études ne sont pas responsables de tous les cas de la maladie. De même, avoir les variantes ne signifie pas qu’une personne va attraper la maladie, simplement que son risque est augmenté. Ces découvertes pourraient un jour être appliquées au dépistage et au diagnostic de la maladie d’Alzheimer et pourraient constituer des étapes précoces vers des essais utilisant des médicaments anti-inflammatoires généraux ou des traitements ciblant spécifiquement la maladie.

D’où vient l’histoire?

Deux études distinctes publiées dans la revue médicale à comité de lecture Nature Genetics ont évalué l’association entre les variantes génétiques et la maladie d’Alzheimer tardive. La première a été réalisée par des chercheurs français Dr Jean-Charles Lambert et Philippe Amouyel et des collègues internationaux affiliés à un certain nombre d’instituts universitaires et médicaux à travers la France. L’étude a été soutenue par la Fondation nationale française pour la maladie d’Alzheimer et les troubles associés, l’Institut Pasteur de Lille et le Centre national de génotypage.

La recherche britannique a été menée par les Drs Denise Harold et Julie Williams et plusieurs collègues d’institutions académiques et médicales à travers le Royaume-Uni et en Europe. Les chercheurs ont été soutenus par un certain nombre de sources, y compris le Wellcome Trust, le Medical Research Council et le Alzheimer’s Research Trust.

Quel genre d’étude scientifique était-ce?

Les scientifiques ont déjà trouvé une association entre un gène connu sous le nom APOE – qui est situé sur le chromosome 19 – et la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. L’APOE est responsable de la production d’une apolipoprotéine, un type de protéine qui se lie aux graisses. À ce jour, c’est le seul gène qui a été lié à la maladie d’Alzheimer tardive, bien que d’autres ont été liés à la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence affectant environ 5% des personnes âgées de 65 ans ou plus.

Pour étudier le rôle que d’autres gènes pourraient jouer dans la maladie d’Alzheimer, des scientifiques français et britanniques ont mené des études d’association pangénomique, comparant les gènes des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à ceux qui n’en ont pas. L’étude britannique comprenait un échantillon initial de 11 789 personnes provenant de partout dans le monde, dont 3 941 avaient la maladie d’Alzheimer et 7 848 non. Les séquences génétiques de tous les individus ont été analysées dans le but d’identifier les variations les plus fréquentes chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont analysé plus de 500 000 variantes de gènes distincts pour leur association avec la maladie.

Dans une seconde étape de leur expérience, les chercheurs ont voulu confirmer les associations qu’ils avaient trouvées en analysant la génétique d’un échantillon international distinct de 2 023 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de 2 340 personnes appariées à l’âge qui n’avaient pas de maladie.

L’étude française a analysé les séquences génétiques de 2 032 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et les a comparées à celles de 5 328 sujets témoins en provenance de France, ainsi qu’à des échantillons de 3 978 patients Alzheimer et 3 297 sujets témoins de toute l’Europe.

Quels ont été les résultats de l’étude?

En plus de l’association connue avec la région APOE sur le chromosome 19, l’étude britannique a trouvé deux nouveaux variants qui étaient beaucoup plus fréquents chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer tardive. Ces variants ont été localisés près du gène CLU sur le chromosome 8 et près du gène PICALM sur le chromosome 11, et ont été appelés respectivement rs11136000 et rs3851179. Ces associations ont été confirmées dans la deuxième étape de leur expérience et chacune des variantes était indépendamment associée à la maladie.

Les chercheurs continuent à discuter des liens possibles que ces variations ont avec les gènes fonctionnels. Comme le gène APOE, l’une des variantes pour lesquelles ils ont trouvé des codes est une autre apolipoprotéine cérébrale majeure, appelée clusterine. Les autres, la variante proche du gène CR1 et celle proche du gène PICALM sont impliqués dans la liaison protéique et le mouvement des protéines et des graisses dans les cellules, respectivement.

L’étude française avait des résultats similaires, identifiant une forte association avec des variantes de gènes dans les régions du gène APOE et reconnaissant également deux autres régions qui étaient significativement associées à la maladie d’Alzheimer, y compris un qui a également été identifié dans l’étude britannique. Ces variants de gènes comprenaient le gène CLU sur le chromosome 8 (incluant rs11136000) et des variants de la région CR1 sur le chromosome 1.

Quelles interprétations les chercheurs ont-ils tirées de ces résultats?

Les chercheurs britanniques disent qu’il existe des preuves convaincantes d’une association entre les deux variantes de gènes qu’ils ont identifiés et la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs français indiquent qu’en plus de la région APOE précédemment connue, ils ont identifié deux autres régions à CR1 et CLU qui sont probablement associées au risque d’apparition tardive de la maladie d’Alzheimer.

Que fait le NHS Knowledge Service de cette étude?

Ces deux études d’association à l’échelle du génome bien menées ont des résultats similaires, tous deux identifiant une variante appelée rs11136000 sur le chromosome 8 à proximité du gène CLU. Les deux études ont estimé la fraction de risque attribuable à la population à 8,9%, ce qui signifie que si le facteur de risque (le variant) était retiré de la population, cela réduirait l’incidence de la maladie d’environ 9%.

L’étude britannique a trouvé d’autres variantes génétiques liées à la maladie d’Alzheimer: l’une près du gène PICALM sur le chromosome 11 et l’autre près du gène CR1 sur le chromosome un. L’étude française a confirmé l’association avec CR1.

Des études comme celle-ci sont importantes et peuvent contribuer au développement de tests de dépistage de la maladie d’Alzheimer. Fait important cependant, avoir les variantes ne garantit pas la maladie, mais augmente seulement le risque de développer la maladie. La maladie d’Alzheimer est une maladie complexe qui est susceptible d’avoir de nombreuses causes et les résultats d’autres études d’association pangénomiques peuvent renverser d’autres associations significatives.

Les deux études ont confirmé leurs résultats dans des populations distinctes et les résultats sont fiables. La façon dont ils se traduiront par des bénéfices diagnostiques reste à voir, et tous les avantages du traitement mentionnés dans les journaux et les communiqués de presse vont prendre plusieurs années. Les chercheurs affirment que des études d’association pangénomiques plus importantes pourraient être nécessaires pour identifier les variantes de susceptibilité restantes pour la maladie d’Alzheimer.