L’impact des nouveaux agents immunosuppresseurs sur les infections chez les receveurs de transplantation d’organes et les interactions de ces agents avec des antimicrobiens

Plusieurs des nouveaux agents immunosuppresseurs utilisés pour traiter les receveurs de transplantation possèdent une activité in vitro contre des pathogènes spécifiques, améliorent l’activité des agents antimicrobiens ou ont des interactions médicamenteuses uniques avec des agents antimicrobiens. Mycophénolate mofétil peut avoir un effet protecteur contre Pneumocystis carinii; elle augmente également l’activité du ganciclovir et possède une forte activité antivirale contre le virus de l’immunodéficience humaine. Des doses élevées de mycophénolate mofétil ont été associées à une fréquence plus élevée de cytomegalovirus invasif mais pas à une infection asymptomatique par cytomégalovirus Rapamycine présente une puissante activité fongicide in vitro contre Cryptococcus les néoformans et plusieurs champignons pathogènes chez les receveurs de greffe; cependant, on ne sait pas si son effet immunosuppresseur chez les transplantés d’organes l’emporte sur son activité antifongique. La reconnaissance des caractéristiques uniques de ces agents et le spectre évolutif des infections opportunistes ont des implications pour le diagnostic différentiel, la prise en charge et la prophylaxie des infections chez les greffés. à l’ère moderne immunosuppressive

Les objectifs du traitement immunosuppresseur moderne des receveurs de greffes d’organes ne se limitent plus au contrôle des épisodes de rejet de greffe, mais comprennent également la réduction des effets secondaires toxiques associés, des complications métaboliques à long terme et des risques de malignité. Depuis près de décennies, les inhibiteurs de la calcineurine, tels que la cyclosporine et le tacrolimus, sont les piliers du traitement immunosuppresseur. Cependant, la néphrotoxicité et la neurotoxicité sont des toxicités limitant le traitement de ces médicaments. La rapamycine ou le sirolimus est un nouveau médicament immunosuppresseur. immunosuppresseur avec un mécanisme d’action distinct de celui des inhibiteurs de la calcineurine Mycophénolate mofétil Le MMF est apparu comme une alternative prometteuse à l’azathioprine en raison de son moindre potentiel d’inhibition de l’érythropoïèse et de la myélopoïèse […] Enfin, le nouvel anticorps monoclonal une Les anticorps inhibent la prolifération des lymphocytes T activés mais non au repos et offrent ainsi une immunosuppression sélective avec moins d’effets secondaires. Dans le présent rapport, nous passons en revue les complications infectieuses associées à l’utilisation de nouveaux immunosuppresseurs chez les receveurs de greffe. entre les immunosuppresseurs et les agents antimicrobiens Bien qu’un certain nombre d’immunosuppresseurs chimiques et biologiques soient en cours de développement, cette revue se concentre sur les agents qui sont actuellement utilisés ou dans les stades avancés des essais cliniques.

Méthodes

Des articles portant sur des essais cliniques, des études de cohorte, des séries de cas, des lignes directrices de pratique et des examens de l’utilisation de nouveaux agents immunosuppresseurs chez des receveurs de greffes d’organes ont été identifiés dans la base de données MEDLINE. «Anticorps monoclonaux», «daclizumab», «basiliximab» et «transplantation» Pour évaluer les interactions médicamenteuses, une recherche de TOXLINE a été effectuée en utilisant les mots clés «mycophénolate mofétil», «acide mycophénolique», «rapamycine» et «interactions». Les fabricants de MMF Roche et de rapamycine Wyeth-Ayerst ont été contactés et on leur a demandé si des rapports non publiés d’interactions pertinentes existaient Bibliographies des articles identifiés, en plus des résumés présentés aux réunions annuelles de l’American Society of Transplantation et la Conférence Interscience sur les antimicrobiens Agents et la chimiothérapie pour la période à partir de, ont également été recherchées pertinentes études

MMF

s du virus de l’herpès simplex et du virus varicelle-zona Le type de prophylaxie anti-CMV utilisé semble influencer l’incidence de la maladie à CMV chez les receveurs de transplantation recevant du MMF en l’absence de prophylaxie du CMV ou d’acyclovir à des doses de ⩽ g / En revanche, l’utilisation de l’acyclovir à des doses de μg / jour était associée à des taux de CMV comparables à ceux des patients n’ayant pas reçu de MMF [,,,]. Parmi toutes les études sur la prophylaxie par le ganciclovir, aucune différence significative n’a été observée entre l’incidence de la maladie à CMV chez les patients ayant reçu du MMF et l’incidence chez ceux qui n’en ont pas reçu. Potentiel de toxicité lorsque l’acyclovir ou le ganciclovir sont utilisés avec du MMF n’a pas été documenté chez les receveurs de transplantation d’organeImpact sur d’autres infections virales L’incidence des infections par le virus de l’herpès Chez les patients ayant reçu du MMF et ceux n’ayant pas reçu de MMF Dans une étude rétrospective chez des patients transplantés rénaux pédiatriques, l’utilisation du MMF était associée à un taux significativement plus élevé d’infection par le virus varicelle-zona P = Une étude des receveurs de transplantation cardiaque a également documenté une fréquence plus élevée d’herpès zoster en association avec un traitement MMF. P = L’utilisation de MMF chez les transplantés cardiaques était associée à un taux plus élevé d’hépatite cholestatique aiguë due au virus de l’hépatite C et une diminution du taux de survie chez les patients présentant une infection de novo par le VHC et une hépatite cholestatique aiguë Parmi les patients infectés par le VHC qui ont reçu du MMF, une augmentation significative du taux de fibrose après transplantation a été notée des études sur des receveurs de greffe du foie ayant une durée de suivi comparable ont documenté l’absence d’impact du MMF sur le taux ou la gravité de la récurrence du VHC cathétérisme. e La MMF inhibe la réplication du virus de l’hépatite B en culture d’hépatocytes humains Son effet sur l’infection par le virus de l’hépatite B en milieu clinique reste à déterminerMMF possède une forte activité antivirale contre le VIH de type VIH- Le MMF et l’abacavir ont inhibé de façon synergique la réplication du VIH dans les cellules mononucléées du sang périphérique stimulées et dans les macrophages dérivés des monocytes. Des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité du MMF en tant que traitement antirétroviral sont en cours. Pneumocystis carinii et autres agents infectieux Le MMF possède une activité puissante contre P carinii dans les modèles animaux Le mécanisme probable de l’activité du MMF contre P carinii implique l’inhibition de l’inosine monophosphate déshydrogénase dans des essais contrôlés randomisés de MMF chez des transplantés rénaux. La MMF a développé une infection à P carinii, comparée à% de pati Cependant, il peut être prématuré de recommander l’arrêt de la prophylaxie au P carinii chez les patients recevant du MMF. Aucun effet du MMF sur les infections bactériennes ou fongiques chez les receveurs de transplantation d’organe n’a été documenté. métabolisme présystémique complet en acide mycophénolique par les estérases hépatiques [,,] Les paramètres pharmacocinétiques du MMF observés après l’administration d’une dose unique aux patients atteints de cirrhose alcoolique n’étaient pas significativement différents de ceux observés chez les volontaires sains . filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active, comme l’acide mycophénolique et son glucuronide Chez les patients sous dialyse, la durée de clairance du MMF était plus longue que celle des sujets ayant une fonction rénale normale Coadministration de g de MMF et mg d’acyclovir chez des volontaires sains n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la MMF et de l’acyclovir, mais plutôt Comparativement aux effets du MMF administré seul , la valeur de la surface sous la courbe du glucuronide de l’acide mycophénolique est significativement plus élevée . La signification clinique de cette observation n’est cependant pas connue. Aucune interaction significative entre une dose unique de MMF, g et ganciclovir administré par voie intraveineuse, mg / kg, chez les transplantés rénaux Une observation étroite de l’état du patient et un ajustement du dosage de l’agent antiviral et du MMF peuvent être justifiés. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole, en mg et en mg, n’interagit pas avec le MMF. volontaires sains Cependant, une réduction de la dose de triméthoprime-sulfaméthoxazole est nécessaire si la clairance de la créatinine est & lt; mL / min Aucune interaction médicamenteuse n’a été rapportée entre les antibiotiques MMF et β-lactamines, les glycopeptides, les macrolides, les aminoglycosides, les quinolones, les rifamycines, les tétracyclines, les antifongiques azolés, l’amphotéricine B, les formulations lipidiques d’amphotéricine B, la flucytosine, la nystatine, la terbinafine ou les inhibiteurs de la protéase

Rapamycine

La rapamycine est un macrolide dérivé de la bactérie Streptomyces hygroscopicus Le médicament a été découvert à l’origine testé pour l’activité antimicrobienne contre Candida albicans et plus tard a été déterminée pour avoir une activité immunosuppressive puissante Après l’entrée cellulaire, la rapamycine se lie à l’immunophiline FKBP- mTOR mTOR régule la traduction de l’ARNm nécessaire à la division cellulaire et inhibe ainsi la progression de la phase G vers la phase S du cycle cellulaire On a montré que la rapamycine agit en synergie avec la cyclosporine Impact sur le cytomégalovirus et autres viroses La plupart des études sur la rapamycine ont été réalisées en association avec la cyclosporine. L’utilisation de la rapamycine a été associée à une diminution de l’incidence du rejet aigu sans risque supplémentaire d’infection à CMV L’infection à CMV et la maladie notées dans les études américaines et mondiales des receveurs de greffe rénale étaient comparables Un essai européen randomisé a également conclu Une incidence significativement plus faible d’infection à CMV a été documentée parmi les receveurs de greffe rénale ayant reçu de la rapamycine% que parmi ceux ayant reçu de la cyclosporine%; P = dans une étude qui comprenait MMF et corticostéroïdes dans les deux bras de traitement Dans une étude, une tendance vers une incidence plus élevée d’infection par le virus herpès simplex a été notée en association avec la réception de la rapamycine . Sur la base des études publiées jusqu’ici, on ne sait pas si la rapamycine influence l’incidence ou la sévérité de l’infection par le VHC chez les greffés Impact sur l’infection fongique La rapamycine présente une puissante activité fongicide in vitro contre la Cryptococcus neoformans L’action antifongique de la rapamycine est médiée par FKBP – l’inhibition de la rapamycine par la rapamycine inhibe également d’autres champignons pathogènes, tels que les albicans, Aspergillus flavus, et Fusarium oxysporum, que l’activité antifongique in vitro de La rapamycine se traduit par un effet clinique bénéfique reste à déterminer Dans une épidémie d’invasive aspergi llose survenant dans une unité de transplantation rénale lorsque l’activité de construction était en cours, l’association de rapamycine et de MMF était associée à un risque accru d’aspergillose invasive RR; % CI, -; La rapamycine est un substrat à la fois pour le cytochrome P-A CYPA et la P-glycoprotéine. Les inhibiteurs de CYPA peuvent diminuer le métabolisme et entraîner une augmentation des taux sanguins de rapamycine, tandis que inducteurs de cette isoenzyme peut augmenter le métabolisme, entraînant une diminution subséquente des niveaux de rapamycine tableau

Interactions médicamenteuses entre la rapamycine et les agents antimicrobiensIl existe des similitudes structurales entre la rapamycine et les macrolides En effet, les patients présentant une hypersensibilité connue aux antibiotiques macrolides ont été exclus des essais cliniques sur les antibiotiques de la famille des macrolides à la rapamycine . anneau annulaire, tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la troléandomycine, ont été montré pour inhiber CYPA [, -]; L’érythromycine inhibe également la P-glycoprotéine . Toutefois, l’azithromycine, qui présente un cycle membranaire, n’induit ni n’inactive le système hépatique du cytochrome P chez les rats Sprague-Dawley. Les études pharmacocinétiques des interactions entre la rapamycine et les macrolides susmentionnés n’ont pas Chez les receveurs de greffe rénale traités par la rapamycine et ayant reçu de l’érythromycine pour une suspicion de légionellose, on a noté une augmentation des taux de rapamycine dans le sang. Il peut être prudent de surveiller les taux de rapamycine dans le sang pendant l’administration des antibiotiques macrolides. La rifampicine et, dans une certaine mesure, la rifabutine entraînent une augmentation du métabolisme et une diminution des taux de rapamycine Chez les volontaires sains, un traitement préalable par la rifampine, en mg / jour pendant plusieurs jours, suivie d’une dose unique de rapamycine La rapamycine par multiplication Si l’utilisation de la rifampicine est jugée nécessaire chez les patients recevant de la rapamycine, une augmentation de la dose orale de La pamycine doit être envisagée Antifongiques azolés Le clotrimazole, le fluconazole, l’itraconazole et le kétoconazole sont de puissants inhibiteurs du CYPA et pourraient potentiellement entraîner une augmentation du taux de rapamycine. L’administration concomitante de doses multiples de rapamycine et de kétoconazole entraîne une augmentation de La surveillance de la rapamycine dans le sang est recommandée chez les patients recevant du clotrimazole, du fluconazole et de l’itraconazole. Un suivi thérapeutique et une surveillance étroite sont recommandés lorsque les inhibiteurs de la protéase indinavir et ritonavir sont utilisés simultanément pour traiter patients traités par rapamycine Le triméthoprime-sulfaméthoxazole en mg / mg n’a pas eu d’interaction avec la rapamycine chez les transplantés rénaux

Everolimus

Everolimus Certican; Novartis Pharma AG, un dérivé de la rapamycine -O [-hydroxyéthyl], a une demi-vie plus courte et atteint une concentration à l’état d’équilibre plus rapidement que la rapamycine Comme la rapamycine, elle se lie à FKBP- Ce médicament existe à ce jour Pour les receveurs de greffe rénale randomisés pour recevoir, ou mg d’évérolimus avec cyclosporine, le taux global d’infection à CMV était de% et ne différait pas entre les groupes Un essai randomisé chez des transplantés rénaux Il est à noter que l’évérolimus exerce une puissante activité inhibitrice sur les lignées de lymphocytes B lymphoblastoïdes positifs au virus de l’encéphalopathie spongiforme transmissible post-transplante, semblables à celles du virus Epstein-Barr humain, tant in vitro que chez les patients atteints de CMV. in vivo L’évérolimus a inhibé la prolifération in vitro de ces cellules et a arrêté leur progression du cycle cellulaire au début du stade G / G In vivo, il a nettement élayé ou complètement inhibé la croissance des cellules B positives pour le virus d’Epstein-Barr xénotransplantées chez des souris SCID Dans certains cas, l’évérolimus était capable d’éradiquer la tumeur établie .

Des anticorps monoclonaux

L’immunosuppression non spécifique associée aux anticorps monoclonaux antérieurs, tels que l’OKT, présente une toxicité potentiellement importante et peut entraîner des infections opportunistes menaçant le pronostic vital. Une cible sélective d’immunosuppression plus spécifique est le système IL-R du récepteur de l’IL, responsable de la prolifération de T cells La chaîne α de IL-R CD est critique dans la formation des récepteurs fonctionnels et la médiation de la prolifération des cellules T L’utilisation d’anticorps monoclonaux contre IL-R CD offre donc une nouvelle stratégie pour réaliser une immunosuppression sélective -] Deux anticorps monoclonaux, le basiliximab Simulcet; Novartis et le daclizumab Zenapax; Roche, récemment développé, le Basiliximab est un anticorps monoclonal chimérique IL-R murin / humain avec des chaînes lourdes constantes d’IgG humaines et une chaîne légère κ Daclizumab est un anticorps IgG IL-R humain génétiquement modifié qui est% humain et qui conserve l’original % de composant murin dans les segments hypervariables pour la spécificité de liaison Une réduction de l’incidence du rejet d’allogreffe avec l’utilisation du basiliximab et du daclizumab a été amplement documentée chez les transplantés rénaux, cardiaques, hépatiques, pulmonaires et rénaux-pancréatiques. Dans les essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, l’efficacité du basiliximab chez les greffés rénaux ne différait pas de celle du placebo L’efficacité du daclizumab a été évaluée lors d’essais contrôlés randomisés chez des greffés rénaux. Une étude américaine a trouvé des taux comparables de maladie à CMV, alors qu’un essai européen a noté une incidence plus faible de la maladie à CMV Moins d’épisodes o Le rejet aigu qui exigeait l’utilisation de globuline antithymocyte et de corticothérapie dans le groupe daclizumab pourrait expliquer la plus faible incidence d’infection à CMV chez les patients ayant reçu du daclizumab comparativement à ceux ayant reçu un placebo dans l’étude européenne Études contrôlées sur le Les taux de maladie à CMV entre le groupe daclizumab et le groupe témoin ont été similaires chez les greffés du foie, du poumon et du pancréas. L’incidence du virus de l’herpès simplex a été significativement plus faible chez les patients transplantés du groupe basiliximab que chez On a cru que le groupe placebo reflétait une plus grande utilisation d’OKT et de corticostéroïdes pour traiter le rejet aigu dans le groupe placebo Impact sur l’infection par le VHC Des études documentant la récurrence de l’infection par le VHC chez des patients recevant du daclizumab ont donné des résultats contradictoires. des receveurs de greffe du foie n’ont pas montré d’impact de l’utilisation du daclizumab sur la récurrence du VHC infection , tandis que d’autres ont noté un taux plus élevé de récurrence chez les receveurs de greffe de foie qui ont reçu daclizumab Impact sur les infections bactériennes et fongiques À ce jour, une différence dans l’incidence des infections bactériennes et fongiques chez les patients ayant reçu le basiliximab ou Le daclizumab, comparé au placebo, n’a pas été documenté

Conclusions

Le tableau résume l’impact des nouveaux agents immunosuppresseurs sur les infections majeures chez les receveurs de transplantation d’organes. Les résultats améliorés avec les nouveaux agents immunosuppresseurs sont notables, car une réduction du nombre d’épisodes de rejet a été réalisée en grande partie sans augmentation significative des infections potentiellement mortelles. Les séquelles à long terme de ces agents restent à déterminer Une activité antimicrobienne in vitro efficace de plusieurs agents immunosuppresseurs contre des pathogènes spécifiques et le potentiel de synergie avec les agents antimicrobiens ont des implications pour les approches prophylactiques antimicrobiennes et pour le développement d’agents immunosuppresseurs qui conservent les agents antimicrobiens. activité in vivo Un certain nombre de nouveaux agents immunosuppresseurs sont en cours de développement ou sont à l’horizon; ceux-ci comprennent de nouveaux inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes T, par exemple des inhibiteurs de tyrosine kinase, des anticorps contre des molécules d’adhérence, par exemple anti-CD-a, et des agents modifiant le recrutement des cellules immunitaires responsables du rejet. de nouveaux médicaments immunosuppresseurs avec des sites d’action hautement spécifiques permettra une immunosuppression maximale avec un risque minimal de morbidité infectieuse

Tableau View largeTélécharger la diapositive Effet des nouveaux agents immunosuppresseurs sur les principales infections ou agents pathogènes chez les receveurs de transplantation d’organesTable View largeTélécharger la diapositiveInfluence des nouveaux agents immunosuppresseurs sur les infections ou pathogènes majeurs chez les receveurs de greffe d’organe