Les chercheurs éliminent les symptômes de la schizophrénie dans un modèle animal

La surexpression d’un gène associé à la schizophrénie provoque des symptômes classiques de la maladie qui sont inversés lorsque l’expression génique revient à la normale, les scientifiques rapportent.

Ils ont génétiquement modifié les souris afin qu’elles puissent atteindre des niveaux élevés de neuréguline-1 pour imiter les niveaux élevés retrouvés chez certains patients puis revenir à la normale, a déclaré le Dr Lin Mei, directeur de l’Institut de médecine moléculaire et de génétique du Collège médical de Géorgie. Georgia Regents University.

Ils ont constaté que lorsqu’ils étaient élevés, les souris étaient hyperactives, ne pouvaient pas se souvenir de ce qu’ils venaient d’apprendre et ne pouvaient pas ignorer le bruit de fond ou le bruit blanc. Quand ils ont rendu les niveaux de neuregulin-1 à la normale chez les souris adultes, les symptômes ressemblant à la schizophrénie sont partis, a déclaré Mei, auteur correspondant de l’étude dans la revue Neuron.

Alors que la schizophrénie est généralement considérée comme une maladie développementale au début de l’âge adulte, Mei et ses collègues ont constaté que même lorsqu’ils maintenaient les niveaux de neuregulin-1 normaux jusqu’à l’âge adulte, les souris présentaient des symptômes ressemblant à la schizophrénie. Sans intervention, ils ont développé des symptômes à peu près au même âge que les humains.

« Cela montre que des niveaux élevés de neuréguline-1 sont une cause de schizophrénie, au moins chez les souris, parce que quand vous les abaissez, le déficit de comportement disparaît », a déclaré Mei. « Nos données suggèrent certainement que nous pouvons traiter cette cause en abaissant les niveaux excessifs de neuregulin-1 ou en bloquant ses effets pathologiques. »

La schizophrénie est un trouble du spectre dont les causes multiples – dont la plupart sont inconnues – qui ont tendance à sévir dans les familles, et des niveaux élevés de neuréguline-1 ont été observés chez une minorité de patients seulement. Pour réduire les niveaux de neuréguline-1 chez ces individus, il faudrait probablement développer de petites molécules qui pourraient, par exemple, bloquer les voies de signalisation du gène, a déclaré Mei. Les thérapies actuelles traitent les symptômes et se concentrent généralement sur la réduction de l’activité de deux neurotransmetteurs puisque la ligne de fond est une communication excessive entre les neurones.

La bonne nouvelle est qu’il est relativement facile de mesurer la neuréguline-1, car les taux sanguins semblent bien correspondre aux taux cérébraux. Pour modifier génétiquement les souris, ils ont mis une copie du gène de la neureguline-1 dans l’ADN de la souris puis, pour s’assurer qu’ils pouvaient contrôler les niveaux, ils ont mis une protéine de liaison pour la doxycycline, un analogue stable de l’antibiotique tétracycline , qui est tristement célèbre pour tacher les dents des fœtus et des bébés.

Les souris naissent exprimant des niveaux élevés de neuréguline-1 et donnant aux restaurations antibiotiques des taux normaux. « Si vous ne nourrissez pas les souris tetracycline, les niveaux de neuregulin-1 sont toujours élevés », a déclaré Mei, notant que les niveaux endogènes du gène ne sont pas affectés. Des niveaux élevés de neuréguline-1 semblent activer la kinase LIMK1, ce qui nuit à la libération du glutamate neurotransmetteur et au comportement normal. La connexion LIMK1 identifie une autre cible d’intervention, a déclaré Mei.

Neuregulin-1 est essentiel pour le développement du coeur ainsi que la formation de myéline, l’isolation autour des nerfs. C’est parmi environ 100 gènes associés à la schizophrénie identifiés par des études d’association à l’échelle du génome et est resté un gène de susceptibilité cohérente en utilisant de nombreuses autres méthodes pour examiner la génétique de la maladie. Il est également impliqué dans le cancer.

Mei et ses collègues ont été les premiers à démontrer l’impact positif de neuregulin-1 dans le cerveau développé, rapportant dans Neuron en 2007 que lui et son récepteur ErbB4 aident à maintenir un équilibre sain de l’excitation et de l’inhibition en libérant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur majeur. la vue des synapses inhibitrices, les voies de communication entre les neurones. Des années auparavant, ils ont montré que les gènes étaient également présents dans les synapses excitatrices, où ils pouvaient également annuler l’activation. En 2009, les chercheurs de MCG ont fourni des preuves supplémentaires du rôle de la neuréguline-1 dans la schizophrénie en supprimant sélectivement le gène de son récepteur, ErbB4 et en créant une autre souris symptomatique.

La schizophrénie touche environ 1% de la population, provoquant des hallucinations, de la dépression et des troubles de la pensée et du comportement social. Les bébés nés de mères qui développent une infection grave, telle que la grippe ou la pneumonie, pendant la grossesse ont un risque significativement accru de schizophrénie.

Drs. Dong-Min Yin et Yong-Jun Chen, boursiers postdoctoraux, sont co-premiers auteurs. Yin a remporté le prix du jeune chercheur de l’Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression et Chen est soutenu par une bourse postdoctorale de l’American Heart Association. Mei est un éminent érudit de la Georgia Research Alliance en neurosciences.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health et l’Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression.