Le VIH devient-il plus virulent dans les numérations cellulaires CD chez les séroconverters du VIH au cours de l’épidémie de VIH: –

Le fait que le VIH soit devenu plus virulent au niveau de la population mesurée par le nombre de cellules CD post-séroconversion peut fournir des informations importantes Pour déterminer si le nombre de cellules CD post-séroconversion a changé au fil du temps, nous avons évalué les séroconvertisseurs VIH dans le cadre d’une vaste étude de cohorte au cours de la période – Les participants ont été documentés séroconvecteurs VIH antirétroviraux un diagnostic d’infection par le VIH Plusieurs modèles de régression linéaire ont été utilisés pour évaluer les tendances du nombre initial de cellules CDRésultatsLe nombre initial moyen de cellules CD a diminué au cours de la période d’étude des cellules / mm – cellules / mm -, et cellules / mm in – Pendant ces périodes, les pourcentages de séroconvertisseurs avec un nombre initial de cellules CD & lt; cellules / mm étaient respectivement%,%,% et% Dans le modèle linéaire multiple, la diminution moyenne du nombre de cellules CD à partir de – était de cellules / mm dans – P & lt; , cellules / mm en – P & lt; , et cellules / mm dans – P & lt; Des baisses similaires du nombre de cellules CD ont été observées chez les Afro-Américains et chez les Blancs pendant l’épidémie. Une diminution significative du nombre de cellules CD initiales chez les séroconvecteurs du VIH aux Etats-Unis est survenue pendant le VIH. épidémie Ces données fournissent une corrélation clinique importante avec les suggestions que le VIH a pu adapter à l’hôte, entraînant une infection plus virulente

Le nombre de cellules CD est le marqueur clinique le plus important de la compétence immunitaire et de la progression de la maladie chez les personnes infectées par le VIH et sont des déterminants clés du traitement antirétroviral. La plupart des cliniciens s’attendent à un délai de plusieurs années entre la séroconversion et la thérapie antirétrovirale Cependant, certains rapports suggèrent que les personnes infectées par le VIH présentent une numération cellulaire CD plus faible au cours des dernières années et connaissent une progression rapide du VIH, ce qui nécessite l’introduction du TARV peu après le diagnostic Certaines de ces données peuvent être confondues. peuvent avoir été infectés par le VIH pendant plusieurs années avant de recevoir le diagnostic. Les études examinant les tendances des numérations de CD après séroconversion parmi les séroconvecteurs documentés pendant l’épidémie de VIH sont contradictoires Une étude récente a examiné une cohorte de séroconvecteurs du VIH d’Europe, d’Australie et du Canada. suggéré que le nombre initial de cellules CD a diminué de à Cependant, plusieurs prévi De nombreuses études ont montré des tendances significatives dans le dénombrement des cellules CD post-séroconversion sur différentes périodes au cours de l’épidémie de VIH , ou une tendance à la baisse n’a été observée que dans certains groupes de transmission du VIH. évaluation [, -] Si les patients infectés par le VIH se sont présentés avec des numérations cellulaires CD progressivement plus bas au cours de l’épidémie de VIH reste floue, et aucune étude récente sur le sujet n’a été menée aux États-Unis. Cela pourrait suggérer que le VIH est devenu plus virulent, fournissant des informations précieuses aux cliniciens ainsi que des informations importantes concernant la pathogenèse du VIH au niveau de la population. Nous avons évalué des séroconvecteurs du VIH racialement diversifiés provenant de diverses régions géographiques des États-Unis. ont changé au cours de l’épidémie de VIH

Méthodes

Cohorte d’étude Nous avons évalué des séroconvecteurs du VIH documentés dans le cadre d’une vaste étude de cohorte afin de déterminer si le nombre de cellules CD post-séroconversion a changé au fil du temps L’étude d’histoire naturelle du VIH du TriService AIDS Clinical est une cohorte observationnelle prospective continue de personnes infectées par le VIH. qui sont des membres actifs du service de la Défense, des retraités et des personnes à charge dans les centres médicaux militaires des États-Unis. Tous les militaires en service actif sont séronégatifs avant l’enrôlement et subissent un dépistage systématique du VIH tous les ans depuis le début de l’étude. L’étude d’histoire naturelle a recruté plus de participants participants infectés par le VIH dans l’étude principalement acquis le VIH par transmission sexuelle; & lt;% de notre cohorte aurait consommé des drogues illicites , en raison des politiques militaires de médicaments et des procédures de testTous les participants à cette étude ont été documentés séroconverters VIH, avec un intervalle moyen de ⩽ ans [± ET], ± ans entre les résultat positif au test de dépistage du VIH a été évalué par ELISA, et les résultats positifs ont été confirmés par Western Blot Tous les participants inclus étaient antirétroviraux naïfs et avaient un nombre de cellules CD mesuré dans les mois après avoir reçu un diagnostic d’infection par le VIH. a été approuvé par le comité central d’examen institutionnel institutionnelCollecte de données Après l’inscription, les données recueillies auprès des participants comprenaient l’information démographique, l’âge, le sexe et la race / ethnicité autodéclarée; indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; antécédents médicaux, y compris l’utilisation de médicaments; et les études cliniques en laboratoire, y compris les comptes de globules blancs, le nombre total de lymphocytes, le nombre de cellules CD, le nombre de cellules CD et les pourcentages de cellules CD déterminés par cytométrie de flux; et Amplicor de charge de VIH; Roche Test de charge virale est devenu disponible pour notre cohorte d’étude dans ~; Tous les tests de laboratoire ont été effectués dans les centres médicaux militaires participants, qui sont accrédités par le Clinical Laboratory Improvement AmendmentsMéthodes statistiques Les analyses statistiques comprenaient des résumés des caractéristiques de base et des comptes de cellules immunitaires liés à l’étude. population Les données ont été enregistrées en tant que valeurs moyennes ± écart-type pour les variables continues et en pourcentages pour les variables catégoriques. La période d’étude était – a priori divisée en périodes selon le moment du diagnostic VIH: périodes dans l’ère pré-HAART – et – Les modèles de régression linéaire ont été utilisés pour évaluer les tendances du nombre de cellules CD initiales au cours des périodes calendaires. Les modèles ont été ajustés pour la durée de la fenêtre de séroconversion, c’est-à-dire le temps du dernier test VIH négatif hématologique. résultat au premier résultat positif au test VIH, temps en résultat du test VIH positif à la mesure initiale du nombre de cellules CD, âge, sexe, race, indice de masse corporelle, site d’inscription et charge VIH, classé en groupes standard lorsque les participants sont disponibles et catégorisés comme «manquants» lorsque les participants ne sont pas disponibles; Les mêmes modèles de régression entièrement ajustés ont été répétés pour le pourcentage de cellules CD et le nombre de cellules CD, de lymphocytes totaux et de leucocytes. Les moyennes prédites des numérations cellulaires CD ont été calculées par période de temps en utilisant la pondération marginale pour refléter la distribution réelle des caractéristiques d’ajustement dans cette cohorte; En plus de l’ajustement pour la course dans nos modèles entièrement ajustés, une interaction période de temps par course a été ajoutée au modèle entièrement ajusté et testé, et des modèles séparés par course ont été effectués De même, les tests de différences par paire ont utilisé l’ajustement de Tukey-Kramer. nous avons considéré une période de temps par l’interaction du site d’inscription Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SAS, version SAS Institute

Résultats

Caractéristiques de base La population étudiée comprenait des séroconvecteurs du VIH documentés. Les participants avaient un âge ± SD moyen de ± ans et% étaient des hommes; % étaient blancs / non hispaniques,% étaient afro-américains et% étaient d’autres races. Trente-cinq pour cent des participants avaient une fenêtre de séroconversion de & lt; année,% avait une fenêtre de – années,% avait une fenêtre de – années, et% avait une fenêtre de – années Quatre-vingt-treize pour cent de la cohorte de l’étude avaient un nombre de cellules CD mesuré dans les mois après avoir reçu un diagnostic d’infection par le VIH

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire des séroconverters VIH par période de temps, -Table Voir grandTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire des VIH-séroconverters par période de temps, -Les caractéristiques de base des séroconverters VIH au cours des périodes sont présentées dans le tableau comparaisons entre base caractéristiques ont montré un pourcentage inférieur de participants blancs / non-hispaniques et un pourcentage plus élevé d’autres races dans les années plus récentes P & lt; , ainsi que l’augmentation de l’âge au diagnostic de l’infection par le VIH P & lt; et indice de masse corporelle P & lt; Au fil du temps, les charges de VIH variaient parmi les patients à différentes périodes, lorsque les valeurs manquantes étaient incluses; toutefois, cela s’explique par le fait que le pourcentage de participants manquait de valeurs par rapport au pourcentage de participants. En excluant les valeurs manquantes, il n’y avait pas de différences significatives dans les charges de VIH de référence au cours de la période d’étude. P = Enfin, il y avait des différences entre les périodes en ce qui concerne la durée de la fenêtre de séroconversion P & lt; et le temps écoulé entre le diagnostic et la mesure du nombre initial de cellules CD P =; les deux durées semblaient être plus courtes au cours des dernières années Tendances descriptives et analyses de régression non ajustées des numérations cellulaires CD pendant l’épidémie de VIH Le nombre moyen de cellules CD initial était cellules / mm in -, cellules / mm in -, cellules / mm in – et cellules / mm in – table Dans les modèles de régression non ajustés, comparés au nombre de cellules CD chez les participants à -, le nombre moyen de cellules CD initial était de cellules / mm moins dans – P & lt; , cellules / mm moins dans – P & lt; , et cellules / mm moins dans – P & lt; Il n’y avait pas de différence significative dans le nombre moyen de cellules CD initial entre – et – dans le modèle non ajusté P = Des tendances similaires ont été observées lors de l’examen des années individuelles sur les résultats de la période non montrés

Table View largeDownload slide Valeurs de laboratoire pour les numérations cellulaires liées à l’immunité par période, -Table View largeTélécharger la diapositive Valeurs de laboratoire pour le nombre de cellules immunitaires par période de temps, –

Diapositives de désagrégation linéaire ajustée et non ajustée pour le compte de cellules CD après la séroconversion au cours de l’épidémie de VIHTable View largeTélécharger Diagramme de désajustement linéaire ajusté et ajusté pour le compte de cellules CD post-séroconversion au cours de l’épidémie de VIH catégorisés comme & lt ;, -, -, et ⩾ cellules / mm étaient également significativement différents au cours des périodes c =; P & lt; Le pourcentage de séroconverters VIH avec un nombre initial de cellules CD de & lt; cellules / mm au moment du diagnostic VIH était% in -,% in -,% in – et% in – Le pourcentage de participants avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm était% in -,% in -,% in – et% in -; Le nombre de cellules CD a été de% cellules / mm à un taux de%,%,% et%, respectivement.Modélisation par régression multiple des tendances du nombre de cellules CD durant l’épidémie de VIH. Modèles de régression linéaire multiple ajustés pour toutes les covariables. Dans le modèle de régression multiple ajusté, comparé à -, le nombre moyen de cellules CD initial des séroconverters était inférieur de cellules / mm dans – P & lt; , cellules / mm plus bas – P & lt; , et cellules / mm plus bas dans – P & lt; Nous avons également comparé le nombre moyen de cellules CD chez les séroconverters pendant et après et n’avons trouvé aucune différence P = prédicteurs significatifs d’un nombre de CD initial plus élevé dans le modèle ajusté inclus une fenêtre de séroconversion plus courte, une charge VIH initiale plus faible, un âge plus jeune Tableau de la race non hispanique Il n’y avait pas de relation significative entre le nombre de cellules CD initiales et le temps écoulé jusqu’au premier dénombrement des cellules CD, sexe ou indice de masse corporelle. Nous avons également examiné les tendances propres au site d’inscription. Cohorte globale pour tous les sites résultats non montrés Les modèles de régression multiple ajustés qui limitaient l’analyse aux seuls participants ayant des fenêtres de séroconversion de VIH de ⩽ ans ont donné des résultats similaires En plus, nous avons réanalysé nos données excluant les maladie de séroconversion, c.-à-d., un délai entre la date prévue de la séroconversion et la première numération des cellules CD de ⩽ jours; Données non représentées Tendances descriptives et analyses de régression d’autres mesures de cellules immunitaires Le pourcentage moyen initial de cellules CD a diminué sur les périodes, de% in – à% in -,% in – et% in – table dans les modèles de régression non ajustés, comparé à -, le pourcentage moyen initial de cellules CD était% inférieur dans – P & lt; ,% inférieur en – P & lt; , et% inférieur en – P & lt; tableau Dans le modèle de régression multiple ajusté, comparé à -, le pourcentage moyen initial de cellules CD avait significativement diminué de% en – P =, de% en – P =, et de% en – P = Le nombre moyen de cellules CD initial variait au fil du temps; cependant, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le modèle ajusté comparant les valeurs chez les séroconverters – avec le tableau des autres périodes

Table View largeTélécharger des modèles de régression linéaires ajustés et non ajustés pour le pourcentage de cellules CD post-séroconversion, le nombre de cellules CD, le nombre total de lymphocytes et le nombre de globules blancs par période, -Table View largeDownloadTypes de régression linéaire ajustée et ajustée pour le pourcentage de cellules CD post-séroconversion, Le nombre moyen de lymphocytes totaux initiaux a montré une diminution globale au cours du tableau de la période d’étude Dans le modèle de régression ajusté final, par rapport à -, le nombre moyen de lymphocytes totaux était de cellules / Enfin, le nombre initial moyen de GB a fluctué sur le tableau de la période d’étude. Dans le modèle ajusté final, le nombre de GB était de cellules. / mL plus bas que – dans – P =; il n’y avait pas de différences significatives dans les comptes WBC entre – et les autres périodesModèles y compris les effets spécifiques à la race par période de temps Les modèles de régression linéaire ajustés ont été répétés, y compris une interaction période de temps pour les comptes de cellules CD. P = Nous avons également créé des modèles séparés pour examiner les changements dans le nombre initial de cellules CD par race, parce que le nombre de cellules immunitaires peut différer entre les races typiquement inférieures chez les Afro-Américains et les tendances dans le nombre de cellules CD au fil du temps peuvent varier selon la race. les chiffres initiaux moyens des cellules CD par race sont montrés dans la figure. Les nombres moyens de cellules CD parmi les participants blancs étaient significativement différents entre les périodes; la plus grande différence était la diminution des cellules / mm de – à – P = Les chiffres initiaux moyens de cellules CD pour les Afro – Américains dans chaque période ont également été examinés. Figure Il ya eu une diminution significative des cellules / mm de – à – P =, similaire à la diminution des cellules / mm observée de – à – P = Il n’y avait pas de différences significatives dans le nombre de cellules CD initial entre – et – parmi les participants blancs ou afro-américains Parmi les autres races, une diminution du nombre initial moyen de cellules CD / mm a été observé de – à – P =, mais cette différence et d’autres n’étaient pas statistiquement significatives en raison de la petite taille de l’échantillon de ce groupe

Figure Vue grandDownload slide Nombre moyen de cellules CD initiales ajustées, par race et période * P valeurs de modèles de régression linéaire comparant le nombre initial de cellules CD de – à -Figure Vue largeDownload slideCalcules initiaux CD moyennes ajustées, par race et période * P valeurs de modèles de régression linéaire comparant les numérations cellulaires CD initiales de – à –

Discussion

Les réponses lymphocytaires T cytotoxiques spécifiques au VIH induites par la reconnaissance de l’antigène leucocytaire humain sont associées aux numérations cellulaires CD initiales , il est possible que le virus évolue avec l’hôte, entraînant des réponses lymphocytaires T cytotoxiques plus faibles et une déplétion précoce des cellules CD [, ] D’autres changements potentiels peuvent inclure des altérations dans le sous-type viral, l’induction du syncytium ou le phénotype CXCR [,,]; cependant, ces caractéristiques virales ne sont pas connues pour avoir changé significativement chez les séroconverters pendant l’épidémie de VIH aux États-Unis. Des études portant sur des isolats viraux pour des adaptations corrélées avec la diminution progressive des numérations cellulaires CD initiales sont nécessaires; Les études antérieures ont été limitées par la petite taille de l’échantillon et des périodes d’étude étroites Le nombre initial de cellules CD a semblé décroître au début de l’épidémie, avec des périodes plus récentes de stabilisation. Nos résultats suggèrent que si l’évolution virale était la cause le nombre diminue au début de l’épidémie, il peut avoir été inhibé par l’introduction de HAART; la multithérapie a peut-être entraîné une augmentation de la transmission des souches de VIH pharmacorésistantes primaires présentant une altération de la virulence, ou une perte de la capacité virale et de la diversité attribuable à l’utilisation des antirétroviraux Notre étude a noté que / mm pendant l’épidémie de VIH; Il a été démontré que les résultats précoces de la progression de la maladie VIH sont importants pour les personnes infectées par le VIH et leurs médecins. Dans notre étude,% des patients actuellement infectés par le VIH présentent un nombre de cellules CD. de & lt; cellules / mm, qui est le seuil pour l’initiation HAART , et% présent avec un nombre de cellules CD & lt; Ces données soulignent l’importance clinique du diagnostic précoce du VIH et confirment la nécessité d’un dépistage systématique du VIH. Notre étude est la première, à notre connaissance, à examiner si la diminution du nombre de cellules CD initiales au cours du temps varie en fonction du temps. race En raison de la diversité raciale de notre population étudiée, nous avons répété nos analyses stratifiées par race et noté que les Afro-Américains et les participants blancs / non hispaniques avaient des diminutions similaires du nombre de cellules CD initiales. Les pourcentages de cellules CD ont également diminué au cours de l’épidémie, confirmant que les séroconvecteurs du VIH présentent vraiment des taux de cellules immunitaires moins élevés, parce que cette mesure est moins dépendante de l’évolution virale. sur le nombre de globules blancs ou sur la plate-forme de cytométrie de flux utilisée Nous avons également évalué le nombre de globules blancs au fil du temps pour assurer que les changements dans ces valeurs étaient pas la raison pour laquelle le nombre de cellules CD diminue dans notre étude; Nous avons constaté que les schémas de changement associés au nombre de globules blancs étaient différents de ceux associés au nombre de cellules CD Enfin, nous avons étudié les plateformes de cytométrie en flux sur nos sites cliniques et nous n’avons trouvé aucune relation entre les changements de méthodologie et les tendances observées. Bien que les personnes infectées par le VIH aux États-Unis soient majoritairement des hommes, ce qui suggère que nos résultats peuvent être généralisables, nous n’avons pas pu évaluer les changements dans le nombre initial de cellules CD par sexe. étaient indisponibles au début de l’épidémie; Troisièmement, bien que nos résultats puissent être attribuables à un changement dans les caractéristiques de la population étudiée au fil du temps, nous avons soigneusement ajusté pour tous les facteurs connus que les charges virales ont augmenté pendant les mêmes périodes. peut avoir influencé le nombre de cellules CD En ce qui concerne les biais attribuables à l’exclusion des patients qui ont initié un traitement antirétroviral avant le nombre initial de cellules CD, &%; des participants ont été exclus en raison de ce critère Quatrièmement, tandis que d’autres études ont calculé année , nos données ont montré que le modèle de diminution des cellules CD n’était pas linéaire; par conséquent, les données sont présentées par périodes Enfin, notre cohorte ne recueille pas de données sur les facteurs de risque de transmission ou les caractéristiques virales, tels que les génotypes de base, la capacité de réplication ou le phénotype des corécepteurs; A noter que parmi les individus avec des données de sous-type dans notre réseau, & gt;% sont restés infectés par le sous-type B, suggérant que le type de clade ne tient pas compte des changements observés dans le nombre de CD observés. Les États-Unis ont considérablement diminué pendant l’épidémie La diminution du nombre de cellules CD post-séroconversion s’est produite tôt dans l’épidémie, avec stabilisation depuis l’avènement de la multithérapie. Ces données peuvent constituer un corrélat clinique important des études suggérant que le VIH s’est adapté à l’hôte. , entraînant une infection plus virulente

Remerciements

Programme de recherche clinique sur les maladies infectieuses IDCRP, Uniformed Services Université des sciences de la santé USUHS, dont le TriService AIDS Clinical Consortium est une composante L’IDCRP est un programme de triservice du Département de la Défense exécuté par l’USUHS et la Henry M Jackson Foundation Médecine militaire en collaboration avec HHS / NIH / NIAID / DCR dans le cadre d’un accord interinstitutions HU — Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits