Itraconazole par voie intraveineuse suivi d’Itraconazole par voie orale dans le traitement de l’aspergillose pulmonaire invasive chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques, de maladie granulomateuse chronique ou de SIDA

La pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité des jours iv d’itraconazole intraveineux à mg / jour, jours à mg / jour, suivis des semaines de capsules par voie orale mg / jour ont été étudiés chez les patients immunodéprimés avec aspergillose pulmonaire invasive Tous les patients ont reçu IV itraconazole durée médiane, jours Après avoir reçu iv itraconazole, les concentrations ont augmenté rapidement, avec des concentrations plasmatiques minimales ⩾ ng / mL en% des patients et chez tous les patients le jour. Des concentrations de ⩾ ng / mL ont été observées chez% des patients par jour. Les concentrations moyennes après et les jours ont été et ng / mL, respectivement Les niveaux thérapeutiques ont été maintenus après le passage aux capsules orales Une réponse complète ou partielle a été observée lors de la dernière évaluation en cours de traitement chez% des patients, avec% montrant une maladie stable Itraconazole a été bien toléré , sans effets inattendus Global iv / oral L’itraconazole était sûr et efficace contre l’aspergillose invasive

Les infections fongiques invasives ont augmenté au cours des dernières années et sont maintenant parmi les causes les plus fréquentes de morbidité et de mortalité graves chez les patients neutropéniques Par exemple, des signes d’infection fongique invasive à l’autopsie ont été trouvés chez% -% des patients Les organismes causatifs sont généralement des espèces de Candida, mais l’aspergillose est souvent plus fréquente chez les transplantés de moelle osseuse et les autres patients atteints de neutropénie sévère. Dans une étude de BMT, l’espèce Aspergillus a été isolée chez% des patients atteints de pneumonie nosocomiale. Le taux de mortalité imputable de l’aspergillose invasive est généralement très élevé et a été estimé à% -%, avec des taux plus élevés chez les patients subissant des BMT allogéniques L’aspergillose pulmonaire est généralement acquise par inhalation Sinus et rhinocérébrale seulement% -% des cas L’infection est fréquemment associée à des événements vasculaires, tels que la thrombose o r L’infarctus des tissus avoisinants et l’hémorragie pulmonaire ou cérébrale La dissémination vers les organes profonds peut également se produire L’amphotéricine B est considérée comme le «gold standard» pour le traitement des infections fongiques systémiques; cependant, il est associé à une toxicité significative et nécessite une administration iv Nausées, fièvre et frissons sont fréquents pendant la perfusion intraveineuse d’amphotéricine B, et la dysfonction rénale peut être assez sévère pour nécessiter l’arrêt du traitement Les médicaments antifongiques triazolés sont actuellement une alternative L’Itraconazole a un large spectre d’activité contre les espèces Aspergillus et Candida et est bien toléré, avec un profil d’innocuité favorable . Études en ouvert sur le traitement par l’amphotéricine B , mais leur spectre d’activité varie. Une petite étude comparative des capsules d’itraconazole par voie orale, mg / jour et de l’amphotéricine B par voie parentérale à raison de mg / kg par jour, a révélé une plus grande efficacité de l’itraconazole par voie orale contre l’itraconazole par voie orale. Aspergillus species infections De nombreux patients sévèrement immunodéprimés, howe De plus, l’absorption gastro-intestinale de la formulation en capsules d’itraconazole est souvent médiocre et variable chez les patients gravement malades Pour surmonter ces limitations, une formulation iv a été développée en utilisant un% hydroxypropyl-β. -cyclodextrine Solution de HP-β-CD pour augmenter la solubilité de l’itraconazole Dans cette étude, le schéma posologique proposé jours de iv itraconazole mg / jour, jours d’iv itraconazole mg / jour, puis des semaines de capsules d’itraconazole par voie orale, mg / jour visant produire rapidement des concentrations thérapeutiques d’itraconazole dans le sang; Ces objectifs pourraient être maintenus avec une thérapie de suivi par voie orale. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer l’efficacité et l’innocuité de ce schéma posologique iv / oral d’itraconazole dans le traitement de l’aspergillose pulmonaire chez les patients immunodéprimés et d’évaluer les concentrations plasmatiques d’itraconazole

Patients et méthodes

Des hommes et des femmes atteints d’aspergillose pulmonaire invasive active ont été recrutés dans les centres du monde entier. L’aspergillose pulmonaire invasive a été classée selon au moins l’un des critères du tableau

base et pendant l’étude, et tous les patients ont subi une radiographie thoracique avant h entrée de l’étude et un scanner dans h après l’entrée de l’étude, ainsi que le jour, à la fin de la journée de thérapie iv, et à la fin de la Les biopsies ont été effectuées sur toutes les zones anormales identifiées à moins d’être prévenues par une thrombocytopénie. Des échantillons provenant des narines antérieures et des expectorations ont été cultivés en vue de l’examen cytologique et de la culture pour détecter les espèces d’Aspergillus. Des échantillons de plasma ont été prélevés pour détecter l’antigène d’Aspergillus. Ces tests ont été réalisés avant l’administration d’itraconazole, les jours et les semaines et à la fin de chaque étude. anomalies ont été enregistrées Des mesures de laboratoire ont été effectuées avant l’entrée dans l’étude, les jours, et, et à la fin du La clairance de la créatinine a été calculée les jours,,,, et / ou à la fin de l’administration intraveineuse. En outre, les patients ont été avisés de contacter immédiatement le centre de traitement si des événements indésirables suggérant une dysfonction hépatique étaient observés. urines foncées, jaunisse ou nausées et vomissements persistantsContrôle pharmacocinétique Des échantillons de sang veineux mL ont été prélevés immédiatement avant la première perfusion d’iv itraconazole au départ et lors de toutes les visites suivantes immédiatement avant l’administration du médicament. Les échantillons sanguins prélevés ont été centrifugés à Les concentrations plasmatiques d’itraconazole et d’hydroxy-itraconazole ont été déterminées par CLHP avec une limite de quantification de détection ultraviolette, ng / mL Les concentrations plasmatiques de HP-β-CD ont été déterminées par chromatographie d’exclusion stérique avec complexation postcolonne limi t de quantification – μg / mL, en fonction du volume plasmatique disponible Paramètres d’efficacité Une évaluation de la réponse au traitement a été effectuée le jour, à la fin du jour de traitement iv, la semaine et à la fin de la semaine de traitement. L’analyse était une analyse en intention de traiter ITT, qui comprenait tous les patients entrés avec au moins l’administration de médicaments Les résultats primaires étaient la réponse globale le nombre de patients qui ont montré une réponse complète ou partielle dans la population ITT à la fin du traitement iv et À la fin du suivi de l’étude de suivi Parce que l’aspergillose invasive sans traitement antifongique et une certaine résolution de la neutropénie est toujours une maladie progressive, une évaluation globale de la maladie stable a été considérée comme un effet positif du traitement. réponse ou maladie stable a été enregistréeLa réponse globale au traitement a été définie selon les critères suivants « Réponse complète » a été définie Comme la résolution de tous les symptômes attribuables, les signes, et les anomalies radiographiques ou bronchoscopiques présents à l’inscription « Réponse partielle » a été définie comme une amélioration majeure généralement presque complète des symptômes attribuables, des signes, et des anomalies radiographiques ou bronchoscopiques présents à l’inscription « Stable disease » La maladie évolutive a été définie comme de nouveaux sites de maladie ou la maladie d’origine s’est aggravée, mais les patients ont poursuivi leur traitement à l’étude. L’échec a été considéré comme une détérioration. des anomalies cliniques ou radiologiques attribuables, nécessitant une thérapie antifongique alternative ou entraînant la mort Les variables d’efficacité secondaires étaient le temps médian pour obtenir une réponse et les résultats microbiologiques des analyses de narines antérieures et de cultures fongiques d’expectorations. Les facteurs retenus ont été fondés sur une publication de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Groupe d’étude sur les mycoses NIAID Analyses statistiques La réponse globale de l’analyse primaire était fondée sur Les statistiques descriptives ont été réalisées pour toutes les données démographiques et de base, et ont été calculées à tous les points temporels pour le nombre de neutrophiles et les changements dans les symptômes. Les changements dans chaque groupe ont été analysés avec le test de Friedman pour but exploratoire Le temps de réponse a été calculé avec l’analyse de Kaplan-Meier Les statistiques descriptives moyennes ± SD, médiane, minimum-maximum ont été calculées pour les niveaux sériques minimaux d’itraconazole, d’hydroxy-itraconazole et de HP-β-CD au jour ,,, et et la fin des semaines et Pour la créatinine et l’élimination de la créatinine, statistiques descriptives et m ligne de base ont été calculées

Résultats

Population étudiée et traitements Un total de patients a été recruté sur des sites dans les pays suivants: Australie, Canada, France, Grèce et Royaume-Uni. Parmi les patients inscrits,% étaient des hommes et l’âge médian était de 27 ans. , et le facteur de risque prédisposant majeur était neutropenia & lt; × / L; les patients [%]; table

Tableau View largeTélécharger les donnéesDémographique, de base et d’élimination pour tous les patientsTable View largeTélécharger les donnéesDémographiques, de base et d’élimination pour tous les patients Dix-neuf patients avaient reçu ⩾ médicaments pour la prophylaxie antifongique avant l’entrée dans l’étude amphotéricine B, n =; formulations lipidiques d’amphotéricine B, n =; fluconazole, n =; itraconazole, n =; nystatine, n = Traitement antifongique empirique antérieur avait été administré aux patients%; l’amphotéricine B, n =; formulations lipidiques d’amphotéricine B, n =; fluconazole, n =; itraconazole, n =, et les patients avaient reçu un traitement antifongique préalable pour une infection prouvée amphotéricine B, n =; fluconazole, n =; itraconazole, n =; Des antibiotiques, des analgésiques, des diurétiques, des substituts plasmatiques, des solutions de perfusion, des corticostéroïdes, des antiacides et des médicaments pour le traitement des ulcères gastro-duodénaux, des antihistaminiques, des psycholeptiques et des antiviraux oraux ont été administrés en concomitance iv ou oraux. iv L’itraconazole a été administré pendant une durée médiane de plusieurs jours. Parmi ces patients, on a opté pour des gélules d’itraconazole par voie orale pendant une durée médiane de plusieurs jours. Évaluation pharmacocinétique Les données sur la concentration plasmatique étaient disponibles pour les sujets, bien que l’itraconazole et l’hydroxy-itraconazole détectable avant le début du traitement chez les patients Selon leurs antécédents médicamenteux, ces patients avaient reçu de l’itraconazole avant d’être inclus dans l’étude; cependant, les niveaux détectables chez les autres patients restent inexpliqués et pour le patient, les niveaux étaient très bas et proches des limites de détection cathétérisme. Les statistiques sommaires ont donc été calculées à temps pour les patients qui n’avaient pas de taux détectables en début de traitement. La concentration plasmatique d’itraconazole était de ng / mL après des jours de traitement iv et augmentait à et ng / mL après et des jours de traitement iv, respectivement. Au total,% de patients avaient des concentrations d’itraconazole ⩾ ng / mL par jour, et% de patients The ng / mL Le rapport moyen de l’hydroxy-itraconazole: itraconazole était ± pendant la phase iv de l’étude. Dans la phase de suivi de la capsule orale, les concentrations plasmatiques minimales d’itraconazole ont continué à augmenter, atteignant ng / mL après rapport de l’hydroxy-itraconazole: l’itraconazole a diminué à ± pendant la phase de la capsule orale de l’étude

Tableau View largeTélécharger les lamesPrincipales concentrations plasmatiques d’itraconazole, d’hydroxy-itraconazole et d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine excluant les sujets ayant des taux de prédose quantifiablesTable View largeTélécharger les lamesLes concentrations plasmatiques d’itraconazole, d’hydroxy-itraconazole et d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine sont exclues. Les niveaux de β-CD n’ont pu être quantifiés qu’au cours de la phase iv de l’étude et un haut degré de variabilité a été observé. Les concentrations de HP-β-CD étaient quantifiables chez les patients testés après les doses de charge. Aucun signe d’accumulation de HP-β-CD n’a été observé dans cette population de patients La concentration moyenne la plus élevée μg / mL a été atteinte après les doses de charge initiales, lorsque les perfusions intraveineuses étaient administrées deux fois par jour. Après cette période, les taux moyens de HP-β-CD ont continué à diminuer pendant l’administration de la dose à μg / mL à la journée.

Tableau View largeTélécharger le slidePréparer les concentrations plasmatiques de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine HP-β-CDTable View largeTélécharger le slideContrôler les concentrations plasmatiques de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine HP-β-CDEfficacité Le principal paramètre d’efficacité était la réponse globale au traitement par l’itraconazole à la fin de chaque chiffre de la période de traitement A la fin de la période de traitement iv,% des patients avaient présenté une réponse complète ou partielle au traitement par l’itraconazole et à la fin de la semaine de traitement par capsule orale,% des patients présentaient un n = complet ou partiel réponse Au dernier point de l’étude sur l’évaluation du traitement,% des patients avaient présenté une réponse complète n = ou partielle n = au traitement par l’itraconazole Dans l’ensemble,% des patients ont présenté une réponse complète ou partielle à tout moment de l’essai. ou partiel a été atteint sur une période médiane de jours% CI, – jours Quatre des sujets qui ont connu au moins ep isode de neutropénie nombre absolu de neutrophiles & lt; × neutrophiles / L pendant l’essai ont répondu complètement ou partiellement au traitement à la fin de l’étude

Figure Vue largeDownload slideNombre de patients présentant une réponse complète, réponse partielle, maladie stable, maladie évolutive ou échec du traitement pendant l’itraconazoleFigure View largeDownload slideNombre de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle, une maladie stable, une maladie évolutive ou un échec thérapeutique pendant l’itraconazole Lorsque la maladie stable était également considérée comme une réponse positive au traitement, le taux de succès était de% de patients au jour après la période de traitement iv et% de patients à la fin de la phase orale. a répondu ou a atteint une maladie stable En outre,% de patients ont obtenu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à tout moment de l’étudeSix% des patients sont décédés pendant l’étude Le temps estimé pour mourir était de jours dans le premier quartile. les patients qui ont reçu & lt; semaines de traitement par l’itraconazole, ont eu une réponse partielle, ont eu une maladie stable, ont montré des signes de maladie progressive et n’ont pas répondu au traitement, ils sont morts, alors que% des patients traités pendant au moins semaines ont montré une réponse complète, une réponse Les cultures obtenues à partir de divers sites corporels ont été positives pour les espèces d’Aspergillus dans les cultures positives de patients, y compris les BAL, chez les patients et les expectorations chez les patients à la table de référence À la fin de l’étude, des cultures positives avaient été réalisées. Patients À la semaine, cependant, seules les cultures étaient positives pour les espèces Aspergillus, et la culture était positive pour Geotrichum candidum. Aucune culture positive n’a été effectuée après ce moment

Tableau View largeTélécharger les résultats de la culture microbiologique au départ et après le traitement des patients avec itraconazoleTable View largeTélécharger les résultats de la culture microbiologique au départ et après le traitement des patients avec itraconazoleL’excision chirurgicale des lésions pulmonaires a été réalisée chez des patients lors de l’étude et de ces patients à différentes occasions. , Tous ces signes et symptômes se sont améliorés au cours de l’étude, avec une note sévère seulement lors de la dernière évaluation du traitement. hémoptysie Les améliorations observées le jour pour la toux productive et la poitrine pleurétique la douleur était statistiquement significative P & lt;

Figure Vue largeDownload slideNombre de patients présentant des symptômes cliniques légers, modérés ou sévères au départ et au fin de l’étudeFigure View largeDownload slideNombre de patients présentant des symptômes cliniques légers, modérés ou sévères au départ et au fin de l’étudeAnalyse de sécurité La durée médiane du traitement était de plusieurs jours. avec un intervalle de – jours Pour la thérapie iv, la durée médiane du traitement était de jours, intervalle, et la durée médiane du traitement par gélule orale était de plusieurs jours, – jours En général, l’iv et l’itraconazole par voie orale étaient bien tolérés. Parmi les effets indésirables les plus fréquents: fièvre [%], dyspnée [%], diarrhée [%], œdème pulmonaire [%], éruption cutanée [%], toux [%], fatigue [%], nausées et vomissements [%] Cependant, seuls les événements étaient considérés comme définitivement liés au médicament à l’étude: éruption cutanée chez le patient et rigueurs pendant la perfusion de médicament dans treize autres pa Les principaux événements étaient les suivants: diarrhée%, fièvre%, augmentation de l’azote non protéique% et nausées% Deux% de ces patients ont été retirés de la thérapie iv à cause de ces événements en raison de l’augmentation de l’azote non protéique et diminution de la clairance de la créatinine Deux autres étaient considérés comme graves mais ne nécessitaient pas de sevrage Trois patients sont décédés durant la phase iv de l’étude: hémorragie gastro-intestinale, infarctus du myocarde et infection fongique Aucun des décès n’a été considéré comme lié aux médicaments de l’étude On a observé une légère diminution de la créatinine plasmatique pendant le traitement par voie intraveineuse. Par exemple, le taux moyen de créatinine plasmatique a diminué de μM au départ à μM le jour. Il n’y a eu aucun changement constant dans les paramètres urinaires. la phase de traitement de la capsule orale, les événements indésirables sont survenus en% Encore une fois, la plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: nausée, infection fongique, fièvre, éruption cutanée, blessure et pneumonie. Neuf patients ont eu des effets indésirables considérés comme possiblement liés au traitement. pendant la phase orale de la capsule Les plus fréquents de ces événements étaient la diarrhée, la fièvre, l’augmentation de l’azote non protéique et les nausées. Le traitement a été interrompu chez les patients% en raison d’effets indésirables pendant la thérapie par gélule orale. chez les patients une infection fongique [n =], une augmentation des enzymes hépatiques [n =], et une démarche anormale / hémoptysie [n =] ont été considérés par les chercheurs comme pouvant être liés à l’administration du médicament à l’étude. considéré comme grave mais non lié au médicament à l’étude Des événements indésirables graves n’ayant pas entraîné la mort ont été signalés chez des patients Les événements indésirables graves non mortels qui sont survenus chez les patients en phase de traitement par gélule comprenaient de la fièvre, une infection fongique et une hémoptysie. Des événements indésirables entraînant la mort ont été observés chez les sujets: état aggravé, insuffisance hépatique et insuffisance circulatoire. pneumonie Ils ne sont pas liés aux médicaments de l’étude

Discussion

Évaluer les concentrations plasmatiques thérapeutiques d’itraconazole le plus rapidement possible en utilisant une dose de charge de mg d’itraconazole qh pendant les premiers jours de traitement. Les données de cette étude confirment qu’après des jours,% des patients ont évalué les concentrations plasmatiques minimales d’itraconazole obtenues. ng / mL, qui est considéré comme le niveau minimum requis pour l’efficacité Des concentrations résiduelles d’Itraconazole de ng / mL ont été atteintes pour tous les patients à la semaine de traitement et ont été maintenues pendant la phase de suivi des capsules orales. Les concentrations minimales d’itraconazole et d’hydroxy-itraconazole dans le plasma ont augmenté jusqu’à plusieurs semaines et ont atteint des niveaux stables de – les taux ng / mLLow de HP-β-CD n’étaient détectables que pendant la phase iv du traitement chez quelques patients; car on ne s’attend pas à ce que les concentrations moyennes de HP-β-CD μg / mL soient les plus élevées au cours des premiers jours de la perfusion intraveineuse à forte dose, avec des concentrations moyennes plus faibles après et des jours. Des études de toxicité chronique ont montré que les animaux peuvent tolérer de très fortes doses jusqu’à la dose de HP-β-CD administrée par voie orale ou parentérale chez l’homme. Les observations histologiques chez la souris, le rat et le chien ont principalement montré des changements minimes dans les cellules épithéliales. vessie, cellules tubulaires rénales et foie Ces changements étaient réversibles et ne représentaient pas un effet toxique de la HP-β-CD. Des études approfondies de la HP-β-CD chez l’humain n’ont pas montré de toxicité diarrhée légère occasionnelle quand elle est prise par la bouche La demi-vie de la HP-β-CD est de ~ h chez les volontaires sains, et le% de celle-ci est éliminée en ~ h de la dose; par conséquent, aucune accumulation au-delà des jours n’est prévue chez les patients ayant une fonction rénale normale. La majorité des patients inclus dans cette étude présentaient une malignité hématologique, la neutropénie étant le principal facteur prédisposant. Au cours de l’étude, un tiers des patients neutropénie & lt; × / L Malgré cela,% des patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive présentaient une réponse complète ou partielle à l’itraconazole lors de leur dernière évaluation en cours de traitement. En outre, l’infection était stabilisée chez un autre% de la population étudiée. Par exemple, aucun patient n’a présenté de réponse complète après la première semaine de traitement, et en effet, la progression de la maladie ou la non-réponse au traitement a été observée en% des patients. réponse partielle ou stabilisation de l’infection% Ceci suggère que, si le traitement peut être poursuivi pendant au moins plusieurs semaines, il y a une forte probabilité de réponse positive. Dix-huit patients% ont eu une réponse complète ou partielle au traitement par l’itraconazole à un moment donné. étude, et le temps médian pour y parvenir était de quelques jours. Quand une maladie stable était incluse comme réponse au traitement,% des patients y ont répondu Dans l’aspergillose invasive, l’évaluation de la réponse au traitement est toujours problématique Les données précédemment publiées en Europe ont montré des taux de réponse de% -% pour l’aspergillose traitée par capsule orale itraconazole En outre, une étude multicentrique menée par le groupe d’étude sur les mycoses NIAID a rapporté un taux de réponse global de% pour l’aspergillose , bien que les patients avec aspergillose pulmonaire aient mieux répondu que les patients avec aspergillose disséminée dans cette étude, malgré le risque plus élevé de ces patients. Dans l’ensemble, l’itraconazole était bien toléré et était associé à un profil d’innocuité favorable chez ces patients gravement malades. Des effets indésirables sont survenus chez% des patients pendant le traitement par l’itraconazole et en traitement par capsule orale; cependant, la majorité de ces événements étaient considérés comme liés à la maladie sous-jacente. Des effets indésirables considérés comme définitivement liés au traitement par l’itraconazole ont été rapportés chez les patients uniquement. Le traitement par Itraconazole a été arrêté définitivement chez les patients en raison d’événements indésirables. Il a donc été conclu que ce régime d’itraconazole était sûr, bien toléré et efficace chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive. Ces résultats sont particulièrement encourageants. considérant que l’amphotéricine B est associée à une toxicité considérable pouvant entraîner l’arrêt du traitement ou l’utilisation de schémas posologiques sous-thérapeutiques