Impact du virus de l’hépatite C sur la restauration immunitaire chez les patients infectés par le VIH qui commencent un traitement antirétroviral hautement actif: une méta-analyse

Contexte Il existe des données contradictoires dans la littérature médicale sur le degré de restauration immunitaire chez les patients qui commencent un traitement antirétroviral hautement actif lorsqu’ils sont co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l’hépatite C (VHC). Nous avons effectué une méta-analyse qui a comparé le nombre de cellules CD après l’initiation du traitement antirétroviral HAART chez les patients infectés par le VIH et ceux infectés par le VHC et non VHC. Études publiées dans la littérature médicale anglaise impliquant des cohortes de patients VHC-négatifs et VHC-positifs Les données ont été extraites indépendamment des études pertinentes par les enquêteurs et ont été utilisées dans une méta-analyse à effets fixes afin de déterminer si elles étaient co-infectées par le VIH en consultant les bases de données EBM Review et Cochrane Central Register of Controlled Trials. la différence moyenne du changement de nombre de CD attendu dans les résultats de groupes Huit essais impliquant des patients ont été analysés. Les patients ayant une co-infection VIH-VHC présentaient une augmentation moyenne du nombre de cellules CD / mm% IC, – cellules / mm inférieures à celles des patients infectés par le VIH sans infection par le VHC. Conclusions Cette méta-analyse montre que les patients avec co-infection VIH-VHC ont, en fait, moins de reconstitution immunitaire, déterminée par le nombre de cellules CD après des semaines de traitement. HAART, que les patients infectés par le VHC seuls La recherche future devrait examiner si une réponse immunologique altérée correspond à des résultats virologiques et cliniques significatifs

Les patients co-infectés par le VIH et le VHC présentent des niveaux plus élevés d’ARN du VHC, une progression accélérée vers une maladie du foie avec un développement plus rapide de la fibrose hépatique et de la cirrhose, Certaines études ont suggéré que les patients co-infectés par le VIH et le VHC présentent une réponse immunitaire émoussée par rapport au traitement antirétroviral hautement actif, comparativement aux patients infectés par le VIH seuls , bien que d’autres aient trouvé des diplômes comparables de la restauration immunitaire chez les personnes co-infectées par le VIH et le VHC Il est nécessaire de déterminer la réponse attendue du nombre de cellules CD chez un grand nombre de patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHC. l’hépatite C a une réponse immunitaire moins robuste au début de la multithérapie, les cliniciens peuvent commencer à administrer le traitement antirétroviral plus tôt afin d’optimiser la restauration immunitaire. t pour le traitement précoce de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, car l’éradication de l’hépatite C peut améliorer la réponse du patient au traitement antirétroviral et réduire la probabilité de toxicité hépatique lorsque ces patients commencent finalement à recevoir le -analyse pour examiner la différence dans les augmentations du nombre de cellules CD au moins mois après l’initiation du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VHC et positifs au VHC L’objectif de la méta-analyse était de déterminer s’il y avait une augmentation du nombre de cellules CD après le début de la multithérapie antirétrovirale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC par rapport aux patients infectés uniquement par le VIH

Méthodes

Nombre de cellules D après le début du traitement si le nombre initial de cellules CD a été fourni ou si le nombre de CD a changé pendant que le patient recevait un traitement HAART avec au moins des semaines de suivi, c.-à-d. l’étude a également été examinée pour rechercher d’autres références à des études répondant aux critères susmentionnés et pouvant être incluses dans la méta-analyse. Les études n’ont pas été rejetées si elles incluaient une infection par le virus de l’hépatite B parce que certaines études n’enregistraient pas cette Variable comme caractéristique de base Les modes de transmission du virus de l’hépatite B comprennent à la fois la transmission liée à l’injection et la transmission sexuelle, et une forte proportion de patients infectés par le VIH et de patients co-infectés par le VIH et le VHC. il n’y a aucune preuve que le statut de l’hépatite B a un impact significatif sur la réponse au traitement HAART en ce qui concerne le nombre de cellules CD; Par conséquent, les études qui ont rapporté le statut des anticorps anti-VHC, les études qui ont rapporté la charge du VHC, et celles qui ont utilisé à la fois le statut des anticorps anti-VHC et la charge du VHC pour définir le VHC. positivité ont tous été inclus dans l’analyseExtraction des données Trois chercheurs ont indépendamment évalué la pertinence de chaque étude pour inclusion dans la méta-analyse Lorsque la mesure des résultats a été signalée à plusieurs reprises, le moment le plus proche et le plus proche de l’année a été utilisé. En outre, les résultats globaux ont été utilisés. Le résultat de l’intérêt pour cette méta-analyse, le nombre d’études disponibles qui correspondent aux critères d’inclusion, et parce que le résultat d’intérêt était un résultat secondaire, nous n’avons pas La principale variable de réponse, Yi, était la différence dans l’augmentation moyenne ou médiane du nombre de cellules CD après au moins une année de traitement HAART chez des sujets infectés par le VIH et infectés par le VHC et positifs au VHC. le nombre de cellules CD médian augmente sous l’hypothèse que, pour les grands échantillons, la médiane est équivalente à la moyenne, et la distribution des augmentations du nombre de cellules CD est approximativement normale Pour plus de simplicité, nous avons utilisé la valeur moyenne pour décrire la différence dans les résultats Si la différence n’était pas rapportée dans le rapport publié, nous avons calculé la différence Dans le cas des articles de Greub et al et Macias et al , les auteurs correspondants des articles ont été contactés pour la moyenne ± SE augmentation du nombre de cellules CD montré, car seul un graphique à barres a été fourni dans le document publié Nous avons calculé la variabilité de Yi en utilisant les données disponibles dans le rapport publié ou fourni b y l’auteur correspondant Si une régression linéaire multiple a été effectuée avec l’augmentation du nombre de cellules CD comme variable dépendante et le statut d’infection au VHC comme covariable indépendante, nous avons utilisé la valeur P de l’estimation de l’effet pour calculer la variance normale standard et donc estimer la variabilité de l’estimation de l’effet Dans le cas où la plage médiane et interquartile a été rapportée pour l’augmentation du nombre de cellules CD, nous avons estimé la variabilité de l’augmentation comme intervalle interquartile. Analyse statistique La différence moyenne globale a été estimée à partir d’un modèle à effets fixes. la différence totale pour la différence moyenne d’étude est différente d’une étude à l’autre, la meilleure estimation pour la moyenne globale est une différence moyenne pondérée, dans laquelle les poids sont égaux à l’inverse du SEEven bien que l’hétérogénéité entre les études soit minimale , nous avons émis l’hypothèse a priori que la réponse à la multithérapie pouvait être influencée par les variables suivantes: l’année civile où HAART était Nous avons exploré ces sources possibles d’hétérogénéité à la fois par un examen visuel des différences moyennes pour les sous-groupes d’études et aussi par des méta- des à effets aléatoires formels. analyses de régression, dans lesquelles les caractéristiques de l’étude ont été utilisées pour expliquer les différences moyennes Le nombre d’études disponibles a limité le nombre de variables explicatives possibles dans l’analyse de régression, et nous avons examiné séparément chaque variable explicative dans les modèles bivariés. Nous avons utilisé le test de corrélation de rang ajusté de Begg et Mazumdar pour le biais de publication et le test d’asymétrie de régression d’Egger et al pour le biais de publication. Nous avons examiné l’influence d’études individuelles. en omettant l’étude à la fois Les analyses ont été menées avec Stata softw sont, version Stata

Résultats

Description des études et des sujets d’étude Après avoir consulté les bases de données Medline, Embase Drugs et Pharmacologie et EBM Review-Cochrane Central Register des essais contrôlés avec la stratégie décrite ci-dessus, un total d’études a été identifié et examiné. ils étaient soit des rapports de cas, des études cas-témoins, ou des articles de revue ou ils étaient axés sur l’effet du VIH sur la progression de l’hépatite C Quarante-trois études ont été recueillies pour un examen plus approfondi. Nombre de cellules CD après le début de HAART et absence d’un groupe témoin HCV-négatif Un a été exclu de la méta-analyse parce qu’il ne fournissait pas de données de suivi pour les sous-groupes, bien que les numérations cellulaires CD initiales aient été fournies. -] ont été inclus dans la figure d’analyse

Figure Vue largeTélécharger Diagramme de retrait de l’étude VHC, virus de l’hépatite C Voir grandDownload slide Diagramme de retrait de l’étude VHC, virus de l’hépatite C Les caractéristiques générales de ces études et de leurs sujets participants sont présentées dans le tableau. La moitié des études ont été menées en Europe occidentale n =, et les autres études ont été menées en Amérique du Nord n ​​= et en Australie n = Les années où les sujets sont entrés dans les cohortes ont varié entre et L’âge médian des sujets séronégatifs pour le VHC était de plusieurs années, et des années pour les sujets positifs pour le VHC Bien que les différences réelles en pourcentage n’étaient pas disponibles pour toutes les études, il y avait un nombre disproportionné d’utilisateurs de drogues injectables dans le VHC. Sous-groupes positifs Parmi les études qui incluaient des numérations cellulaires pré-HAART moyennes ou médianes, les moyennes de ces mesures ont révélé que le nombre moyen de cellules CD pré-HAART était de cellules / mm pour les sujets négatifs au VHC et de cellules / mm pour les sujets positifs pour le VHC. Quatre des études incluaient des patients ayant déjà pris des antirétroviraux. Les durées de suivi allaient de quelques semaines à plusieurs années, avec une durée moyenne de suivi de l’année, m onths

Tableau View largeTélécharger une diapositiveDescriptions des études de cohorte utilisées dans l’analyse de la différence de nombre de cellules CD augmente entre les patients infectés par le virus de l’hépatite C et ceux infectés par le VHC infectés par le VIH après le début de HAARTTable La différence dans le nombre de cellules CD augmente entre les patients infectés par le virus de l’hépatite C et ceux infectés par le VHC après infection par le VIH après l’initiation de HAARTHomogénéité des résultats au niveau de l’étude Bien qu’il y ait hétérogénéité dans le plan d’étude entre études sélectionnées, des différences de niveau dans l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD Q = sur les degrés de liberté; P = Résultats à effets fixes Le tableau présente les différences spécifiques à l’étude, les SE, les tailles d’échantillon et les statistiques correspondant à un total de patients Les études avec les poids les plus importants associés au plus grand nombre de patients correspondent à celles de Greub et al. De Luca et al , et Rancinan et al Avec l’utilisation d’un modèle à effets fixes, l’estimation combinée de la différence d’augmentation du nombre de cellules CD entre les patients infectés par le VHC et non infectés par le VHC est – cellules / mm L’IC pour la différence moyenne est de – à – cellules / mm, indiquant une augmentation moins forte du nombre de cellules CD chez les sujets co-infectés par le VHC-VIH lorsqu’ils sont analysés ⩾ semaines après le début de la multithérapie.

La différence d’augmentation du nombre de cellules CD après l’instauration du TARV entre les patients infectés par le VIH et le VHC infectés par le VIH de l’hépatite C View largeDownload slideLa différence dans les augmentations du nombre de cellules CD après le début du TARV entre le virus de l’hépatite C Patients négatifs pour le VHC et positifs pour le VHC infectés par le VIH

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Modèle à effets fixes de la différence d’augmentation du nombre de cellules CD après au moins l’année de HAART entre les patients infectés par le VIH et infectés par le VIH et infectés par le virus de l’hépatite C le nombre de cellules CD après au moins l’année de HAART entre les patients infectés par HIVDiagnostic du virus de l’hépatite C et ceux infectés par le VIH L’estimation groupée semble insensible aux données de l’étude non montrées lorsque les études sont retirées individuellement de l’analyse modèle L’année civile où le premier sujet d’une multithérapie a amorcé la multithérapie a eu peu d’effet sur la différence de nombre de cellules CD entre les patients VHC positifs et VHC négatifs. En analyse de méta-régression, il n’y a eu aucun impact sur l’estimation groupée rétrospective conception de l’étude P =, durée du traitement antirétroviral P =, ou si les cohortes ont amorcé le traitement antirétroviral après l’année P =, comme prévu le la base de l’homogénéité des résultats au niveau de l’étude Il n’y avait pas de preuve de biais de publication par test de Begg et Mazumdar P = ou le test de Egger et collègues P =

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Méta-analyse à effets fixes de la différence de gain de cellules CD après au moins une année de multithérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH et infectés par le VHC et infectés par le VHC, en augmentant d’année en année. largeTélécharger une méta-analyse à effets fixes cumulative de la différence de gain de cellules CD après au moins une année de multithérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH et infectés par le VHC et infectés par le virus de l’hépatite C, augmentant d’année en année.

Discussion

de & lt; comparé aux patients avec des valeurs plus élevées. Il semble y avoir un large éventail de numérations de cellules CD initiales dans les études qui ont rapporté leurs valeurs, et il aurait été productif d’avoir pu stratifier les changements dans les groupes sur le Dans certaines études, seule la modification a été notée, et non le nombre de cellules CD de départ, et dans certains cas, les données brutes n’ont pas été fournies et seules les données ajustées ont été données. Le nombre de cellules CD peut être différent pour quelqu’un qui initie un HAART avec un nombre de cellules CD / mm, comparé à celui qui l’initie avec un nombre de cellules CD / mm. La reconstitution immunitaire diffère-t-elle dans ces sous-groupes de co-infection VHC-VIH et la signification clinique de ceci, en termes de fréquences des infections opportunistes, devrait être explorée dans les études prospectives. Une autre limite de cette étude est que beaucoup des études que nous avons utilisées dans notre Cependant, au moins% des patients ayant une séropositivité au VHC auront, en fait, éliminé le VHC. Si un pourcentage significatif de patients dans ces études ne sont, en fait, pas virémiques, on peut s’attendre à ce que le La différence dans la reconstitution immunitaire est plus grande lorsque seuls les patients virémiques sont inclus. De plus, il n’existe aucune information sur le degré de dysfonction hépatique chez ces patients. Il est possible que la dysfonction hépatique sous-jacente soit liée aux changements du nombre de cellules CD. l’analyse est tributaire de la littérature publiée, et les études examinées sont très différentes dans leur conception Dans toutes les études, l’augmentation du nombre de cellules CD était un résultat secondaire, et beaucoup d’études sont statistiquement sous-évaluées pour examiner la question spécifique de Bien que les tests formels d’hétérogénéité entre les études n’aient pas révélé de différences significatives, il existe Les personnes co-infectées par le VHC et le VIH sont beaucoup plus susceptibles d’avoir contracté l’infection à VIH par l’utilisation de drogues injectables rémission. Cette population a souvent moins accès aux soins de santé et a généralement une moins bonne observance des schémas L’adhésion à la multithérapie antirétrovirale dans cette population peut être directement liée à l’amélioration du nombre de cellules CD Il est intéressant de noter que dans la grande étude de Greub et al , une réponse équivalente a été observée chez les patients. les patients presque positifs pour le VHC et négatifs pour le VHC en ce qui concerne leur capacité à supprimer le VIH tout en recevant un traitement antirétroviral. Six des autres études ont également commenté cette constatation, suggérant que l’observance du traitement est peu susceptible de jouer un rôle dans les résultats de cette étude. analyse [, -] Nous n’avons trouvé aucune preuve de biais de publication, mais nous reconnaissons que les tests de Begg et Mazumdar et Egger et collègues sont limités dans leur ab Nous ne pouvons pas exclure la possibilité de signaler un biais, car les études avec une conclusion négative, c.-à-d. aucune association entre la réponse au nombre de cellules CD et le statut de l’infection par le VHC, n’ont pas été jugées par les auteurs de l’étude. Les conséquences cliniques d’une réponse en nombre de cellules CD émoussées ne sont pas encore connues dans ce contexte. Le traitement des patients infectés par le VIH ne se limite pas aux mesures du nombre de cellules CD, mais dépend également de la connaissance des deux statut virologique Cette analyse ne tient pas compte des résultats cliniques chez les patients stratifiés selon le statut de l’infection par le VHC en raison de la grande variation des méthodes de déclaration des résultats cliniques dans les études. Les données de charge virale, avant et après l’instauration du traitement pas indiqué dans toutes les études et n’ont pas fait l’objet d’une analyse plus approfondie. Comme indiqué ci-dessus, toutefois, dans les études, il n’y avait pas de différence dans la capacité à supprimer virologiquement le VIH dans les différents groupes Les conséquences cliniques de la différence observée dans la réponse du nombre de cellules CD décrites dans cette analyse devraient être explorées plus loinNotre méta-analyse a montré que l’augmentation du nombre de cellules CD chez les patients Pour mieux comprendre la véritable nature de l’effet de l’infection par le VHC sur la réponse au traitement antirétroviral hautement actif chez les patients infectés par le VIH, des études de cohortes prospectives devraient être menées pour tenir compte de plusieurs variables, telles que: Le meilleur moment pour commencer le traitement de l’hépatite C chez les personnes infectées par le VIH reste inconnu Des études prospectives supplémentaires doivent être menées pour fournir la réponse définitive aux patients et les cliniciens, de sorte que les deux infections peuvent être traitées de la manière la plus efficace

Remerciements

Nous remercions le Dr Simin Liu pour son expertise dans l’analyse, Dr Camilla Graham pour son examen du manuscrit, et Drs Greub et Macias pour fournir des données supplémentaires sur leur travail sur demande. Le soutien financier MFM est soutenu par le financement du Programme de recherche en prévention du cancer, Division de la prévention du cancer, Institut national du cancer; MJK est soutenu par un financement du National Institute of Allergy and Infectious Disease NIAID; et CFR est soutenu par une subvention de formation multidisciplinaire sur le SIDA du NIAID TAI-Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits