Hyperlactatémie et traitement antirétroviral: l’étude suisse sur la cohorte VIH

La prévalence, la présentation clinique et les facteurs de risque d’hyperlactatémie chez les patients recevant un traitement antirétroviral ont été déterminés au cours d’une période de cinq mois chez les patients de l’étude suisse sur la cohorte VIH Globalement,% des patients présentaient une augmentation du lactate sérique de & gt; fois la limite normale supérieure UNL Pour les patients%, l’élévation de lactate était modérée ou sévère & gt; fois, les patients UNL qui ont présenté une hyperlactatémie étaient plus susceptibles de recevoir de la stavudine avec ou sans rapport de cotes de didanosine; % d’intervalle de confiance, -, par rapport aux patients recevant des schémas à base de zidovudine Le risque augmentait avec l’augmentation de la durée de la stavudine avec ou sans didanosine L’association entre l’hyperlactatémie et la stavudine avec ou sans didanosine n’était pas influencée par ces médicaments plus récemment disponibles. L’hyperlactatémie était associée à une lipoatrophie, une hyperlipidémie et une hyperglycémie. L’âge, le sexe ou le stade d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine n’étaient pas prédictifs de l’hyperlactatémie. La détermination des taux de lactate peut s’avèrent utiles dans le dépistage de la toxicité mitochondriale

L’identification et la caractérisation de nouvelles formes de toxicité – présentation clinique, spectre de gravité et facteurs de risque – sont devenues prioritaires, car l’utilisation prolongée d’antirétroviraux fait de la toxicité à long terme un problème critique pour le traitement des patients infectés par le VIH. effet indésirable reconnu de la thérapie antirétrovirale ART pour lequel seules quelques données existent Les troubles liés au VIH du métabolisme de l’acide lactique ont été décrits au début s Les cas d’acidose lactique et d’insuffisance hépatique associés à l’utilisation de la didanosine ont été signalés à l’origine. décrit en association avec l’utilisation de la plupart des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse disponibles NRTI Plus récemment, des troubles tels que myopathie, neuropathie et pancréatite ont été proposés dans le cadre d’un spectre commun de toxicité [, -] Carr et al a décrit l’association de l’acidémie lactique et de la dysfonction hépatique avec un syndrome de redistribution des graisses dominé par la lipoatrophie et la perte de poids Les INTI sont supposés induire une toxicité mitochondriale en inhibant la polymérase nucléaire γ, entraînant une déplétion de l’ADN mitochondrial et une altération de la chaîne respiratoire [, -] Dans la présente étude, nous visions à: la prévalence de l’hyperlactatémie dans une grande cohorte d’observation de patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral; identifier la gravité et le spectre des anomalies biologiques et de laboratoire associées à l’augmentation des niveaux de lactate; et évaluer les facteurs associés à la présence de cette anomalie métabolique

Patients et méthodes

Étude suisse de cohorte VIH L’étude suisse de cohorte VIH SHCS; voir http: // wwwshcsch recrute des personnes infectées par le VIH âgées de ≥ ans Les patients sont suivis dans les centres d’études Bâle, Berne, Genève, Lausanne, Lugano, St Gall et Zurich Les données sont collectées selon un protocole commun lors de l’enregistrement et au suivi -les visites programmées à des intervalles de mois Le nombre de cellules CD est mesuré au moyen d’une cytométrie en flux, et la charge virale est déterminée en utilisant le test Roche Amplicor Monitor Roche Diagnostic; niveau de détection, & lt; ou copies / mLStudy design Pour déterminer la prévalence des événements indésirables chez les participants au SHCS recevant un traitement antirétroviral, une étude transversale a été menée pendant une semaine en août et en septembre; tous les participants au SHCS recevant un traitement antirétroviral puissant, à l’exception des patients ayant débuté ou modifié un traitement au cours des jours précédents Un questionnaire basé sur la classification des événements indésirables utilisés par AIDS Clinical Trials Group a été complété par le médecin lors de la visite ambulatoire. ont été explicitement demandés par leur médecin si les symptômes détaillés dans le questionnaire sont survenus dans les jours précédant la visite. Les effets indésirables potentiels ont été notés selon les degrés de gravité, ou respectivement léger, modéré, sévère et sérieux, et la probabilité d’effets indésirables étant lié à ART «définitivement non attribué», «possible», «probable» et «définitif», suivant la définition de la causalité de l’Organisation mondiale de la santé http: // wwwwho-umcorg / defshtml, a été évaluée définition de la lipoatrophie lipodystrophie et l’accumulation de graisse a été basée sur les examens des médecins, comme indiqué dans le protocole d’étude « traitement contemporain » a été def Le «traitement d’exposition contemporain» se référant à la durée de l’exposition continue au traitement médicamenteux contemporain «Exposition totale aux INTI» a été défini comme le temps d’exposition cumulé à chaque agent. Pour tous les participants, nous avons proposé la mesure des valeurs suivantes: hémoglobine, neutrophiles et numération plaquettaire, créatinine, urate, transaminases sériques, phosphatase alcaline, bilirubine, amylase pancréatique, créatinine phosphokinase, glucose, triglycérides, cholestérol et protéinurie. Résultats anormaux des évaluations de laboratoire. ont été signalés comme «doux», «modéré» et «grave» par rapport à la limite normale de chaque variable Les limites normales sont définies comme l’intervalle central de% entre et des percentiles des valeurs des personnes en bonne santé. après retrait du garrot dans des tubes contenant du fluorure de sodium A « mild au la gmentation du lactate sanguin « a été définie comme – fois la limite normale supérieure UNL; « Modéré » a été défini comme – fois l’UNL; « Sévère », comme – UNL; et « sérieux », comme & gt; L’analyse univariée des facteurs de risque de l’hyperlactatémie, y compris le traitement antérieur ou concomitant avec des médicaments spécifiques, a été réalisée à l’aide du test,, par exemple pour le glucose, les triglycérides et le cholestérol effet. Variables catégoriques, et test t, pour les variables continues Afin de mieux mesurer l’association indépendante entre ces variables et l’hyperlactatémie, nous avons utilisé une régression logistique multiple. Les variables significativement associées au résultat dans l’analyse univariée ainsi que les variables cliniquement pertinentes ont été incluses dans la modèles Deux modèles spécifiques ont été développés pour évaluer le rôle des médicaments individuels et le rôle des combinaisons médicamenteuses dans l’hyperlactatémie. Les modèles ont ensuite été simplifiés par une approche progressive inverse. Les variables considérées dans le modèle final étaient l’âge, le sexe, le Valeur de charge ARN, durée totale Exposition aux INTI et combinaisons antirétrovirales pertinentes

Résultats

Sujets Les données provenant des patients recevant un traitement antirétroviral ont été obtenues; Les patients inclus dans l’étude représentaient% des patients suivis activement dans le SHCS au moment de l’étude. Les patients inclus étaient plus avancés au cours de la maladie que les patients qui n’étaient pas vus au cours de l’étude. Les tests de laboratoire avaient été effectués avant la visite d’étude, en raison de la décision du médecin, en raison du refus du patient, ou en raison du mauvais respect des spécifications pour le prélèvement sanguin. détermination du lactate avec des tubes de fluorure de sodium Il n’y avait pas de différences significatives entre les participants avec ou sans mesure du lactate en termes de caractéristiques démographiques, paramètres spécifiques à la maladie VIH, ou type d’ARTOverall,% des patients avaient un taux élevé de lactate l’état du patient a évolué vers une acidose lactique sévère et une défaillance multiviscérale. différences ographiques, virologiques ou immunologiques entre les participants qui avaient augmenté ou normal des valeurs de lactate tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients avec et sans hyperlactatémieTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients avec et sans hyperlactatémieAntirétroviraux et hyperlactatémies Analyse des antirétroviraux utilisés lors de la détermination du lactate Le traitement contemporain a identifié la stavudine et la didanosine comme étant associées à un risque accru d’hyperlactatémie, tandis que la zidovudine et la lamivudine étaient associées à un tableau à risque plus faible. Pour étudier l’impact de combinaisons médicamenteuses spécifiques, des groupes d’ARV ont été déterminés a priori. Trois régimes contenant de la zidovudine et des schémas associant stavudine avec ou sans didanosine Globalement, l’hyperlactatémie a été déterminée en% des patients ayant reçu des schémas comprenant de la stavudine avec ou sans didanosine et chez des% des patients ayant reçu des schémas contenant de la zidovudine. La figure résume les résultats et identifie l’hyperlactatémie associée à l’utilisation de la r les échantillons contenant de la stavudine avec ou sans didanosine OU; % CI, -, par rapport aux régimes contenant de la zidovudine L’hyperlactémie n’était pas associée à des schémas de stavudine sans administration concomitante de didanosine. % CI, – Seuls les patients recevaient de la didanosine sans administration concomitante de stavudine, et aucun risque accru d’hyperlactatémie n’a pu être démontré pour ce petit groupe de patients. % CI, –

Table View largeTélécharger diapositivePrésentation de la thérapie, selon la substance et l’hyperlactatémie statusTable View largeTélécharger la diapositivePrésentothérapie, selon la substance et l’état hyperlactatemia

Les combinaisons ORD ont été calculées au moyen d’une régression logistique ajustée en fonction de l’âge, du sexe, du nombre de cellules CD le plus récent, de la valeur d’ARN la plus récente et de l’exposition antérieure aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. combinaisons zidovudine AZT, un inhibiteur de la protéase PI, et EFV efavirenz; n =; combinaisons de didanosine DDI et AZT n =; ou combinaisons DDI seulement n = Autre, utilisation de la stavudine DT ou de l’AZT en monothérapie ou en association, y compris des agents autres qu’un IP ou un EFV; ±, avec ou sansFigure View largeDownload combinaisons de médicaments dans la thérapie actuelle et hyperlactatemia ORs ont été calculées au moyen de régression logistique ajustée pour l’âge, le sexe, le plus récent nombre de cellules CD, la valeur ARN le plus récent, et l’exposition précédente aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les associations azidovudine AZT, inhibiteur de protéase PI et efavirenz EFV ne sont pas représentées. n =; combinaisons de didanosine DDI et AZT n =; ou combinaisons DDI seulement n = Autre, utilisation de la stavudine DT ou de l’AZT en monothérapie ou en association, y compris des agents autres qu’un IP ou un EFV; ±, avec ou sans Nous avons évalué la possibilité qu’une exposition antérieure à d’autres agents NRTI soit responsable des taux observés d’hyperlactatémie chez des patients recevant de la stavudine avec ou sans didanosine. Pour cela, seuls les patients débutant un premier traitement avec un traitement contenant de la zidovudine Cela a confirmé que les patients naïfs de traitement ayant développé une hyperlactatémie étaient plus susceptibles d’avoir reçu de la stavudine avec ou sans didanosine OU; % IC, – qu’un traitement antirétroviral contenant de la zidovudine en premier traitement. Chez les patients traités par la stavudine avec ou sans didanosine, le risque d’hyperlactatémie a augmenté de OR% CI, -, pour les patients ayant une exposition contemporaine inférieure ou égale à -, pour les patients recevant des mois de traitement, par rapport aux schémas qui contiennent de la zidovudine dans une analyse ajustée pour l’âge, le sexe, les valeurs les plus récentes de CD et de virémie et l’exposition totale aux INTI Les patients avec & gt; mois d’exposition consécutive à la stavudine n’a pas connu une augmentation supplémentaire du risque Aucune association entre la durée du traitement contemporain et l’hyperlactatémie n’a été identifiée pour d’autres agents. Données non présentées Association avec les résultats cliniques et de laboratoire Une association a été identifiée entre lipoatrophie L’analyse multivariée incluant les variables décrites dans la section «Patients et méthodes» a confirmé cette association: les patients hyperlactatés avaient une plus grande probabilité de lipoatrophie que les patients sans élévation du taux de lactate OU; % CI, –

Symptômes cliniques et hyperlactatémie Une association significative a également été identifiée entre les taux d’urate élevés, un phénomène décrit ailleurs en association avec l’utilisation de la didanosine , le glucose plasmatique, le cholestérol et les triglycérides, et l’hyperlactatémie. et hyperlactatemia est resté pour le sous-ensemble de patients pour lesquels les déterminations ont été effectuées dans l’état à jeun des données non montrées L’association avec proteinuria n’a pas été retenue dans une analyse multivariée

Tableau View largeTélécharger la diapositiveLaboratoire des troubles et des valeurs associées à hyperlactatemiaTable View largeTélécharger la diapositiveLaboratoire des troubles et des valeurs associées à hyperlactatemia

Discussion

Le lactate, l’un des composants de la chaîne respiratoire, est produit durant la voie glycolytique comme produit de transformation du pyruvate. Lorsque l’apport en oxygène des tissus est suffisant, le métabolisme du pyruvate est principalement oxydatif, sans accumulation intracellulaire de lactate. approvisionnement ou l’accumulation cytoplasmique de pyruvate peut entraîner une augmentation de la formation de lactate Hyperlactatemia est caractérisée par des augmentations légères à modérées de la concentration de lactate dans le sang sans acidose métabolique L’acidose lactique est définie par des niveaux de lactate sanguin constamment augmenté habituellement & gt; mmol / L en association avec l’acidose pH & lt; L’hyperlactatémie est également un marqueur de la fonction mitochondriale altérée Les anomalies acquises ou congénitales de la phosphorylation oxydative mitochondriale entraînent un large éventail de troubles cliniques, y compris la neuropathie périphérique, l’encéphalopathie, la surdité neurosensorielle, la myopathie, la cardiomyopathie et les troubles de la conduction, la pancréatite et le diabète sucré. , stéatose hépatique, dysfonctionnement tubulaire rénal, pancytopénie et lipomes systémiques multiples Les INTI sont un substrat de la polymérase cellulaire γ L’inhibition de la polymérase entraîne une diminution des taux d’ADN mitochondrial et donc une diminution de la synthèse des enzymes mitochondriales [ ] L’affinité relative des différents INTI pour la polymérase γ, et leur capacité à endommager les mitochondries reste controversée Ici, nous fournissons une analyse de la prévalence de l’hyperlactatémie dans une grande étude observationnelle. Elle souligne la fréquence des élévations légères du lactate sang et confirme l’association entre lac Dans l’étude SHCS, la valeur moyenne du lactate ± écart-type était de ± mmol / L chez les patients recevant un traitement antirétroviral contre ± mmol / L chez les patients naïfs de traitement. Des données récentes ont été récemment publiées chez une cohorte australienne. syndrome de toxicité NRTI comprend les troubles métaboliques et lipidiques En outre, nous confirmons les rapports publiés ailleurs concernant l’association avec les manifestations atrophiques des troubles de la lipodystrophie% des patients présentant des niveaux élevés de lactate dans la présente étudeL’étude a permis la notation de différents antirétroviraux, singulièrement et en association, en termes d’association relative et indépendante avec l’hyperlactatémie Il y avait une probabilité accrue d’hyperlactatémie chez les patients recevant des schémas contenant de la stavudine avec ou sans didanosine, par rapport aux régimes contenant de la zidovudine. La toxicité des combinaisons didanosine et stavudine peut être améliorée. aggravée en présence de h ydroxyurea Les analyses ont été ajustées pour la durée d’exposition aux INTI et confirmées dans le sous-groupe des patients n’ayant jamais reçu de zidovudine avant le traitement actuel par la stavudine avec ou sans didanosine. L’association observée entre hyperlactatémie et stavudine avec ou sans didanosine ne doit pas être biaisée. Ces médicaments ont été ajoutés plus récemment à l’arsenal thérapeutique et, par conséquent, sont administrés préférentiellement aux patients ayant eu un usage prolongé d’INTI. Les erreurs de détermination des taux de lactate ont été identifiées au cours de la présente étude et ont conduit à exclure les données des patients. Bien que les valeurs de lactate restent stables pendant au moins h à température ambiante dans des tubes contenant du fluorure de sodium , les taux de lactate sanguin peuvent être augmentés par l’ischémie provoquée par un garrot ou le stockage de sang sans fluorure de sodium. de lipodystrophie , et il révèle associat Il suggère également que les différences dans la déclaration des taux de lipodystrophie entre les pays et les études peuvent refléter des différences dans la structure de l’utilisation des médicaments antirétroviraux. Une évaluation à un moment donné ne permet pas l’analyse de la nature. histoire de la maladie mitochondriale putative En particulier, il y avait un cas unique d’acidose lactique et de stéatose hépatique; Par conséquent, un rapport récent indique que l’hyperlactatémie chez les patients recevant un traitement antirétroviral présente habituellement une évolution chronique, compensée et asymptomatique . Des études ultérieures devraient analyser le rôle de la détermination régulière de l’acide lactique. dans la prise en charge des patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral, en particulier ceux présentant des troubles hépatiques, neurologiques et métaboliques Des protocoles d’intervention randomisés seront nécessaires pour établir la valeur relative de l’interruption du traitement; modification du traitement de la stavudine avec ou sans didanosine à des régimes contenant de la zidovudine, de la lamivudine ou de l’abacavir; ou des thérapies combinées à l’exclusion des INTI La valeur de la riboflavine ou d’autres cofacteurs de la chaîne respiratoire dans l’inversion de l’accumulation de lactate doit également être évaluée

Groupe Shcs

Les membres de la SHCS sont R Amiet, M Battegay Président du Conseil Scientifique, E Bernasconi, H Bucher, Ph Bürgisser, M Egger, P Erb, W Fierz, M Flepp Président du Comité Clinique et Laboratoire, P Francioli Président de la SHCS, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, CH-, Lausanne, HJ Furrer, M Gorgievski, H Günthard, P Grob, B Hirschel, Th Klimkait, B Ledergerber, M Opravil, F Paccaud, G Pantaleo, L Perrin, W Pichler, JC Piffaretti , M Rickenbach Chef du Centre de données, C Rudin, P Sudre, V Schiffer, J Schupbach, A Telenti, P Vernazza et R Weber

Remerciements

Nous remercions J Fellay pour son aide avec le manuscrit révisé