Étude multicentrique, ouverte et randomisée visant à comparer l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine par rapport au ceftriaxone sodique et à l’érythromycine suivie de la clarithromycine et de l’amoxicilline-clavulanate dans le traitement de la pn

Cet essai comparatif randomisé multicentrique de phase IV, destiné à démontrer l’équivalence, a comparé l’efficacité de la lévofloxacine à celle d’une association β-lactam-macrolide dans le traitement de patients gravement malades atteints de pneumonie acquise dans la communauté. des bras de traitement: lévofloxacine, mg par voie intraveineuse, puis par voie orale, tous les jours, ou ceftriaxone sodique, – par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les h, avec érythromycine, – mg par voie intraveineuse toutes les h, puis par amoxicilline – clavulanate, mg Par voie orale deux fois par jour, avec clarithromycine, mg par voie orale deux fois par jour pendant la journée Parmi les patients évaluables pour l’efficacité clinique,% de patients traités par lévofloxacine et% de patients traités par comparateur ont obtenu une guérison clinique ou une amélioration de leur état. le comparateur était sûr et bien toléré, les troubles gastro-intestinaux étant l’événement indésirable le plus courant Dans les deux groupes, la lévofloxacine a été aussi efficace que l’association β-lactam-macrolide dans le traitement de patients gravement malades atteints de pneumonie communautaire.

Pneumonie extra-hospitalière La PAC demeure une infection répandue, avec un nombre estimé de millions de cas chaque année aux États-Unis, entraînant des hospitalisations d’un an parmi les Américains de ⩾ ans, la pneumonie est la cinquième cause de décès [ ] La thérapie empirique standard pour les patients admis à l’hôpital général comprend l’utilisation d’agents antibactériens à large spectre, qui, dans de nombreux cas, comprennent une céphalosporine de deuxième ou troisième génération combinée à un macrolide, mais des thérapies alternatives offrant une couverture antibactérienne similaire. Lévofloxacine est une fluoroquinolone indiquée pour le traitement de la PAC sévère, y compris la PAC due à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline et à Legionella pneumophila. La présente étude examine la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine en monothérapie, comparativement à la sécurité et à l’efficacité combinaison d’un β-lactame et d’un amacrolide, pour le traitement de patients malades avec CAP

Patients et méthodes

obtenu à l’admission Si les hémocultures effectuées au moment de l’admission ont donné des résultats positifs, les cultures ont été répétées lors de visites ultérieures. Le test sérologique de L pneumophila, de Chlamydia pneumoniae et de Mycoplasma pneumoniae a été effectué; culture de liquides respiratoires pour L pneumophila; culture d’échantillons nasopharyngés pour C pneumoniae; L’inclusion d’un agent pathogène typique sur la base des résultats sérologiques a été basée sur les critères de laboratoire standard suivants: pour L pneumophila, un seul titre ELISA IgM ou IgG de & gt ;: ou une augmentation ou diminution de dans le titre au suivi – semaines après la thérapie – semaines après l’admission à l’étude; pour C pneumoniae, augmentation ou diminution du titre d’IgM ou d’IgG de microimmunofluorescence au cours du suivi – semaines après le traitement – semaines après l’admission à l’étude; et, pour M pneumoniae, soit un titre d’ELISA IgM unique de & gt ;: soit une augmentation ou une diminution du titre au cours du suivi – semaines après le traitement – semaines après l’admission à l’étude; un titre ELISA IgG unique de & gt ;: ou une augmentation ou une diminution du titre à – semaines après le traitement – semaines après l’admission à l’étude Test de sensibilité in vitro Le test de sensibilité a été effectué par microdilution en bouillon. La clarithromycine et l’amoxicilline-clavulanate devaient être classés dans les catégories «sensible», «intermédiaire», c.-à-d. «modérément sensible», «résistant» ou «inconnu». Les points de rupture de chaque agent étaient utilisés pour déterminer la susceptibilité. Évaluation finale La principale variable d’efficacité était la réponse clinique au moment de la visite – jours après la thérapie, c.-à-d. Visite de test de guérison. Sur la base des données réelles de visite, cette mesure a été étendue aux jours suivants. L’analyse «réponse clinique» a été définie soit comme une guérison, soit comme une amélioration, c’est-à-dire comme un succès clinique ou comme un échec. L’amélioration des signes cliniques et des symptômes de prétraitement et l’absence d’exigence de traitement antimicrobien pour l’amélioration de la PAC ont été définies comme des résultats cliniques qui ont diminué significativement, bien qu’avec une résolution incomplète des signes cliniques d’infection chez un sujet qui ne nécessitait pas de traitement antimicrobien. Par exemple, l’échec microbiologique présomptif [culture finale non obtenue] a été défini comme aucune réponse apparente à la thérapie ou comme réponse incomplète nécessitant une thérapie antimicrobienne supplémentaire pour la PAC. Les variables secondaires d’efficacité incluaient la réponse microbiologique, selon le pathogène, au test de dépistage. visite de cure; transition dans les signes et les symptômes pendant la thérapie; et réponse clinique à la visite survenue un mois après le traitement chez des patients considérés comme ayant eu un succès clinique lors de la visite de test de guérison. Analyse statistique Une inclusion totale de patients devait donner des patients cliniquement évaluables dans chaque groupe de traitement. était un% pouvoir de démontrer l’équivalence entre les schémas thérapeutiques sous l’hypothèse d’un taux de réussite clinique de% pour les deux bras, avec un niveau de signification de tous les patients qui ont été randomisés et ont pris une dose de médicament A de l’étude. le patient était considéré cliniquement évaluable à moins d’avoir un diagnostic non confirmé; a été perdu de vue; n’a pas pris de dose de médicament à l’étude; eu un cours de thérapie insuffisant; a reçu un traitement concomitant ou post-thérapeutique avec un autre agent antimicrobien systémique efficace avant l’évaluation qui a eu lieu – quelques jours après le traitement, mais était évaluable s’il avait été jugé avoir subi un échec clinique et si tous les autres critères d’évaluabilité étaient satisfaits; a reçu un autre agent antimicrobien systemh systémique efficace avant l’admission et n’a pas connu d’échec clinique mais était évaluable s’il a reçu un tel traitement antimicrobien avant l’admission, s’il a connu une défaillance clinique et si tous les autres critères d’évaluabilité ont été satisfaits; retourné pour la visite de post-traitement après la thérapie, mais était évaluable s’il a arrêté le médicament à cause d’un échec clinique, peu importe le moment de la visite, pourvu que tous les autres critères d’évaluabilité aient été respectés ; ou avaient d’autres violations significatives du protocole Les patients étaient considérés comme microbiologiquement évaluables s’ils étaient cliniquement évaluables, si leur infection était bactériologiquement prouvée, et s’ils avaient une culture bactériologique appropriéePour les objectifs de l’analyse d’efficacité, CI% -sided autour de la différence dans les taux de succès cliniques Pour établir que la lévofloxacine était au moins aussi efficace que le comparateur, la limite supérieure de l’intervalle de confiance doit avoir été ⩽ points de pourcentage. Une analyse de sécurité, incluant tous les patients inscrits ayant pris le médicament à l’étude, a été effectuée

Résultats

Un total de patients a été inclus dans l’étude La disposition des patients enrôlés est montrée dans la figure Quatre-vingt-quinze des patients qui ont reçu la lévofloxacine étaient cliniquement évaluables, comparé aux patients qui ont été traités avec le chiffre de comparaison et le tableau

Figure Vue largeDownloadposition des patients dans les groupes de traitement lévofloxacine et comparateur dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement des pneumonies communautaires aDeux patients randomisés pour recevoir la lévofloxacine ont reçu un traitement avec le comparateur et ont été analysés avec le groupe de comparaison Les raisons de l’arrêt prématuré du traitement sont montrées dans le tableau. Voir en grandDownload des patients dans les bras de lévofloxacine et de traitement de comparaison dans une étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté. avec le comparateur et ont été analysés avec le groupe de comparaison bLes raisons de l’arrêt prématuré de la thérapie sont indiquées dans le tableau

Table View largeDownload slideRaisons d’abandon prématuré du traitement dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger la diapositive Raisons de l’arrêt prématuré du traitement dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement des pneumonieLes caractéristiques démographiques des groupes de traitement étaient comparables et sont présentées comme étant acceptables. En général, les caractéristiques démographiques et de base des populations cliniquement évaluables et en intention de traiter étaient comparables

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des participants en intention de traiter la population dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement des pneumonies communautairesTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des participants en intention de traiter dans une étude sur la sécurité et la santé L’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté a été comparable pour les deux groupes de traitement chez les patients du groupe lévofloxacine et chez les patients du groupe de comparaison. Ces scores ont confirmé que les patients inclus dans l’étude étaient gravement malades.

Tableau View largeTélécharger slideAPACHE II scores et les composantes du score APACHE II pour la population en intention de traiter dans une étude de la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger slideAPACHE II scores et composants de l’APACHE II score de la population en intention de traiter dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté. La durée du traitement par voie orale ou intraveineuse dans la population évaluable pour la sécurité est la même que l’intention de traiter. La durée médiane de traitement des patients traités avec la lévofloxacine et le médicament de comparaison était de: jours et jours, respectivement. La moyenne des patients traités avec la lévofloxacine et une moyenne ± ET de ± jours pour les patients traités avec le comparateur. nombre de jours avant le passage de la perfusion iv à la thérapie orale dans la population en intention de traiter était de jours pour le groupe lévofloxacine et de jours pour le groupe de comparaison sd points Le succès clinique a été atteint chez% des patients cliniquement évaluables des patients traités par la lévofloxacine et chez% des patients traités cliniquement par les patients comparés cliniquement évaluables. Dans la population en intention de traiter, le succès clinique a été atteint en% de patients traités avec la lévofloxacine et chez% des patients traités par les comparateurs% CI, – à la table

Vue de la table largeTélécharger la lameObtenir la réponse clinique chez les patients cliniquement évaluables dans une étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine dans le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger la réponse clinique pour l’étude des patients cliniquement évaluables dans une étude de la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine dans le traitement de la pneumonie acquise en milieu communautaire Chez de nombreux patients ayant des cultures d’échantillons respiratoires ayant donné des résultats positifs pour S pneumoniae,% de patients traités par lévofloxacine et% de patients du groupe de comparaison ont manifesté un succès clinique. avec Haemophilus influenzae,% de patients traités avec lévofloxacine de patients et% de patients traités avec le comparateur de patients ont démontré un succès clinique Pour ceux avec C pneumoniae, le succès clinique a été démontré en% de patients dans le groupe lévofloxacine de patients et dans% de patients dans la comparaison Pour les patients dont les résultats des tests sérologiques étaient positifs pour l’un des agents pathogènes typiques,% de patients du groupe lévofloxacine et% de patients du groupe de comparaison ont présenté un tableau de succès clinique

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse clinique, après traitement, pour les patients cliniquement évaluables avec des pathogènes d’intérêt primaire dans une étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté, résumé par sourceTable Pour les patients cliniquement évaluables avec des pathogènes d’intérêt primaire dans une étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté, résumée par la sourceAucune patiente ayant une bactériémie pneumococcique au début de l’étude n’a été cliniquement démontrée en% de lévofloxacine Patients cliniquement évaluables des patients et% des patients cliniquement évaluables traités par comparateur Les patients n’ont pas été confirmés par une culture de suivi de bactériémies persistantes à pneumocoque dans les deux groupes de patientsThuit-huit patients dans la population cliniquement évaluable ont nécessité une ventilation mécanique à l’étude admi ssion en raison de la sévérité de leur maladie Pour ce groupe de patients, le succès clinique a été obtenu en% des patients traités par lévofloxacine chez les patients et chez% des patients traités avec le comparateur de patients table

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse clinique chez les patients évaluables cliniquement nécessitant une ventilation mécanique à l’entrée dans l’étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTéléchargement de diapositives cliniques chez les patients cliniquement évaluables nécessitant une ventilation mécanique à l’entrée dans l’étude de l’innocuité et de l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en milieu communautaire: 30 patients ont nécessité un traitement vasopresseur au cours de l’étude en raison de la sévérité de leur maladie Pour ce groupe de patients, le succès clinique a été démontré chez les patients traités par lévofloxacine. % des patients traités avec le comparateur du tableau des patients

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse clinique chez les patients cliniquement évaluables nécessitant un traitement vasopresseur dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger les taux de réponse clinique chez les patients cliniquement évaluables nécessitant un traitement vasopresseur Parmi les patients évaluables quant à l’efficacité microbiologique, les taux globaux d’éradication post-thérapeutique pour les agents pathogènes étaient respectivement de% des patients et de% des patients pour les bras lévofloxacine et comparateur. , – Les taux d’éradication de l’infection étaient de% de patients pour le groupe lévofloxacine et de% de patients pour le groupe de comparaison% CI, – à table

Tableau View largeTélécharger les taux d’éradication microbiologique pour les patients microbiologiquement évaluables dans une étude sur la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement des pneumonies communautairesTable View largeTélécharger les taux d’éradication microbiologique pour les patients microbiologiquement évaluables dans une étude de la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement Les résultats de la pneumonie communautaire ont démontré une large gamme d’organismes en plus de ceux qui ne sont généralement pas associés à la PAC Cette gamme d’organismes comprenait certains organismes Gram négatif plus généralement associés à la pneumonie nosocomiale. Pour les patients avec les organismes susmentionnés plus généralement associés à la pneumonie nosocomiale , l’éradication microbiologique est survenue chez% des patients du groupe lévofloxacine chez les patients et chez% des patients du groupe comparateur du groupe de patients

Tableau View largeTélécharger slideRange d’agents pathogènes suspectés isolés chez des patients de la population en intention de traiter dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger la liste des agents pathogènes suspectés isolés chez des patients -traitement de la population dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté

Tableau View largeTélécharger slideÉradication des agents pathogènes plus généralement associés à la pneumonie nosocomiale de la population microbiologiquement évaluable dans une étude sur la sécurité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement des pneumonies communautairesTable View largeTélécharger diapositive des pathogènes plus généralement associés à la pneumonie nosocomiale du microbiologiquement évaluable population dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté. Événements indésirables Tous les patients inclus dans l’étude étaient évaluables pour la sécurité Les schémas thérapeutiques de lévofloxacine et de comparaison étaient sûrs et bien tolérés. les événements indésirables apparus dans la présente étude étaient en accord avec les profils d’innocuité connus de ces agents Globalement, dans la population évaluable pour l’innocuité,% des patients du groupe traité par la lévofloxacine et% des patients du groupe de traitement par les patients ont rapporté ⩾ événement indésirable lié au traitement au cours de l’étude Les troubles gastro-intestinaux étaient les symptômes les plus fréquents dans les deux groupes de traitement; % des patients traités avec la lévofloxacine et% des patients traités par les patients comparés ont rapporté des troubles gastro-intestinauxLes troubles du site d’application étaient plus fréquents chez les patients traités par le comparateur, survenant en% des patients traités par comparateur, comparé au% des patients traités avec la lévofloxacine des patients: 24 patients sont décédés pendant l’étude ou dans les jours suivant la dernière dose du médicament à l’étude% de patients du groupe de traitement par lévofloxacine [des patients] et% de patients du groupe de comparaison [des patients] Aucun des décès n’a été considéré comme lié au traitement à l’étude. Le score APACHE II moyen chez les patients du groupe lévofloxacine décédé était: Pour les patients du groupe de comparaison décédés, le score moyen était de: Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les taux de mortalité dans les groupes P =, selon le test exact de Fisher

Discussion

La population de patients inclus dans cette étude était gravement malade Tous les patients étaient hospitalisés pour un traitement et nécessitaient une ventilation mécanique ou présentaient des anomalies graves des signes vitaux et / ou une altération de l’état mental L’âge moyen des patients dans les deux groupes était de Les résultats de ces études peuvent ne pas répondre adéquatement aux défis de traitement posés par les patients gravement malades atteints de PAC. Ces patients peuvent être plus enclins aux événements indésirables en raison de leur sous-jacent. La cinétique de tout agent administré peut être très différente de celle observée chez les patients gravement malades. Il est également difficile d’évaluer l’effet de la thérapie antimicrobienne sur l’évolution de la maladie du patient. persistance microbiologique documentée; par conséquent, la réponse clinique apparente inadéquate peut être le résultat d’une comorbidité plutôt que d’une véritable défaillance de l’antimicrobien pour éradiquer le pathogène. L’efficacité de la lévofloxacine dans cette population de patients était de% des patients, comparée à l’efficacité d’un -lactam et amacrolide Parmi les patients cliniquement évaluables ayant besoin d’une ventilation mécanique, le succès clinique a été atteint en% de patients traités par lévofloxacine, comparé au% de patients traités par comparateur. Parmi les patients cliniquement évaluables nécessitant un soutien vasopresseur au cours de l’étude, % de patients traités par lévofloxacine de patients ont obtenu un succès clinique, comparé à% de patients traités avec le comparateur de patientsLevofloxacine peut offrir des avantages distincts par rapport aux autres schémas thérapeutiques Les profils de concentration plasmatique après administration orale et intraveineuse sont comparables; Par conséquent, les formes posologiques orales et intraveineuses peuvent être considérées comme interchangeables. En raison des formes posologiques interchangeables, l’utilisation initiale ou le passage précoce au traitement oral chez les patients ayant un tractus gastro-intestinal fonctionnel, même chez les patients hospitalisés gravement malades, peut entraîner une diminution des effets indésirables. liés à l’administration intraveineuse et, également, à des coûts d’administration réduits Dans la présente étude, les troubles du site d’application étaient plus fréquents chez les patients traités par le comparateur, survenant en% de ces patients, comparé au% des patients traités par lévofloxacine P =, test exact de Fisher bilatéral Deuxièmement, la possibilité de passer directement à la thérapie orale avec le même agent peut permettre une sortie plus précoce de l’hôpital, avec des économies correspondantes Troisièmement, la cinétique de la lévofloxacine est modifiée chez les patients gravement malades faits. trouvé dans les valeurs les plus élevées pour la concentration plasmatique maximale et la zone sous le conce la courbe de temps de réaction a été notée chez les patients de l’unité de soins intensifs auxquels on a administré des doses intraveineuses multiples de lévofloxacine par voie intraveineuse, comparativement à celles notées chez les volontaires sains; ces expositions accrues aux antimicrobiens n’étaient pas associées à une augmentation correspondante des événements indésirables, et, par conséquent, elles procurent les effets médicamenteux maximaux sur les pathogènes problématiques Une découverte inattendue de la présente étude était la présence, dans des échantillons respiratoires, d’organismes plus Dans la population de patients étudiée, il est difficile de déterminer si la gamme plus large d’organismes, y compris Enter obacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa, a contribué à la plus grande sévérité de la maladie ou si la gravité de la maladie et la comorbidité affectent la gamme des organismes. Observation La gamme de pathogènes isolés dans la présente étude renforce la nécessité d’une surveillance attentive et continue de l’étiologie microbiologique de la PAC et renforce également la notion que l’agent antimicrobien choisi pour la thérapie empirique doit être suffisamment large pour les inclure tous. que la dose quotidienne de levofloxacine -mg a été utilisée dans la présente étude Même dans cette population gravement malade, avec sa gamme plus large de pathogènes, cette dose était au moins aussi efficace que le comparateur dans le traitement de ces patients. En conclusion, la lévofloxacine était aussi efficace et bien tolérée que la combinaison d’un β-lactame et d’un macrolide dans le traitement de patients gravement malades atteints de PAC

Remerciements

Nous remercions le Dr Jonathan Cargan pour son aide dans la préparation du manuscrit