Essais cliniques de la prophylaxie antifongique chez les patients des unités de soins intensifs chirurgicaux: concepts et considérations

Les infections fongiques sont des infections cliniques importantes chez les patients des unités de soins intensifs chirurgicaux Dans certains établissements, la prophylaxie antifongique est devenue courante, et une résistance accrue a été rapportée. Cependant, les essais de prophylaxie antifongique sont entravés par des difficultés dans la conception de l’essai. dans la conception des essais cliniques sont examinées à partir de perspectives existantes et théoriquesRésultatsIdentification d’une hypothèse primaire avec une base épidémiologique solide est essentielle L’étude doit inclure les établissements où les infections fongiques ont une incidence élevée et bien étudiée Une population de patients à haut risque doit être identifiée et inscrite. Le fluconazole semble être le meilleur agent pour une prophylaxie ciblée. Le critère principal de l’étude devrait être basé sur un mesure d les résultats, par exemple, jours sans infection fongique plutôt que la mort due à une infection fongiqueConclusionsLes tests de prophylaxie antifongique pour les patients dans les unités de soins intensifs chirurgicaux ont eu des problèmes de conception, et plusieurs questions dans la base conceptuelle des futurs essais cliniques doivent être traitées

Les infections nosocomiales continuent de causer la morbidité et la mortalité chez les patients chirurgicaux Parmi ces infections, les infections fongiques sont de plus en plus fréquentes – les données de la surveillance nationale des infections nosocomiales indiquent que les espèces fongiques sont le quatrième isolat sanguin dans les unités de soins intensifs. USI Certaines institutions ont documenté l’utilisation substantielle d’agents antifongiques dans le traitement des patients en USI chirurgicaux sans infections documentées; en fait, de nombreux patients n’avaient même pas d’échantillons obtenus pour la culture . Une de ces institutions a également noté une augmentation de la fréquence d’isolement de Canada glabrata, une espèce relativement résistante aux triazoles . accord sur la force ou la qualité de la preuve des essais cliniques randomisés de prophylaxie universelle pour les patients en USI chirurgicales En raison de problèmes fondamentaux dans la conception et la conduite des essais cliniques dans ce domaine, plusieurs questions dans la base conceptuelle des futurs essais cliniques doivent Je m’attarderai ici sur les spécificités des essais publiés chez les patients des USI chirurgicales Je me base plutôt sur des études précédemment publiées par mon groupe pour discuter des problèmes et des concepts qui doivent être pris en compte dans le développement de futures études. de prophylaxie antifongique [, -]

Sélection de la question

La première question à laquelle il faut répondre dans un essai clinique sur la prophylaxie antifongique est la suivante: «Faut-il utiliser des agents antifongiques pour traiter les patients en USI chirurgicale et, le cas échéant, quels patients?» Bien que cette question puisse être simplifiée Avant d’entreprendre un tel essai, il faut avoir une bonne compréhension de l’ampleur du problème. -institutional nécessaire pour un calcul de puissance, et sur la population à risque pour la maladie Des informations doivent être disponibles concernant: quelles espèces fongiques sont présentes, quel est le plan pour les espèces que nous désirons prévenir cliniquement la sélection des agents, et si fongique les infections ont un impact suffisant sur la morbidité, la mortalité ou l’économie pour justifier la mise en œuvre d’une prophylaxie en tant que Une mesure de sécurité suffisante Des données épidémiologiques suffisantes doivent être disponibles dans les unités de soins étudiées pour planifier et mener à bien l’essai clinique. Pour aider à la planification de l’essai clinique de prophylaxie antifongique par Pelz et ses collaborateurs , nous avons mené une Nous avons été spécifiquement intéressés par l’identification de l’incidence naturelle dans les USI chirurgicales et médicales et lorsque la prophylaxie antifongique n’a pas été utilisée, puis en comparant cette incidence avec l’incidence et les espèces présentes chez les patients hospitalisés en réanimation chirurgicale, USI médicale et oncologie. Les patients du service d’hématologie-oncologie, où la prophylaxie au fluconazole était implantée depuis près d’une décennie, ont également évalué les résultats cliniques et économiques, les facteurs de risque et une stratégie possible d’inscription des patients. , nous avons identifié une incidence de% d’infections fongiques et de mortalité importante%, la morbidité, et les coûts associés à l’amusement Infections gal Le coût médian des USI pour les patients atteints d’une infection à Candida était de $, avec un séjour médian de l’USI de plusieurs jours et un séjour médian à l’hôpital de quelques jours, alors que les patients non infectés par Candida avaient un coût médian de Lorsque ce coût a été réparti sur l’ensemble de la cohorte prévue pour la mise à l’essai, nous avons conclu que toute forme de prophylaxie coûtant moins de $ / jour serait rentable. Dans un rapport publié par Rentz et al , le coût économique de la candidémie était associé à un séjour de plusieurs jours, contre des jours pour les patients non infectés, et un coût de $, pour les patients sous Medicare et $, pour les patients assurés à titre privé, semblable à ce que nous attendrions de nos coûts hospitaliers incrémentiels totaux

Sélection de sites

La décision quant à l’endroit où mener un essai clinique peut affecter le succès et, certainement, peut affecter si les résultats de l’essai clinique seront largement applicables à un grand nombre de patients dans une variété d’institutions généralisables. Pour les études les plus largement applicables, un Cependant, en utilisant plusieurs sites pour mener l’essai, il faut être certain que les sites ont suffisamment de points communs pour que l’hypothèse sous-jacente puisse être testée avec succès, c’est-à-dire que le rapport bruit-signal ne soit pas trop élevé. Dans la pratique, chaque institution devrait être en mesure de fournir des informations de base sur la maladie considérée, pour la meilleure estimation de la capacité à déterminer avec succès un critère de jugement. avoir une bonne compréhension de tous les modèles de pratique qui pourraient biaiser les patients contre l’entrée ou qui encourageraient Retrait précoce de l’essai Si un essai multicentrique n’est pas réalisable, un essai multi-établissements à un seul établissement permettrait des critères plus larges d’entrée des patients, mais pourrait ne pas être suffisamment applicable pour justifier une large mise en œuvre. Cependant, l’avantage potentiel de cette conception est la capacité pratique de mener un essai dans des conditions uniformes. Ainsi, l’investigateur doit trouver un équilibre entre les avantages d’un modèle de soins homogène et les inconvénients de l’hospitalisation. une population de patients qui pourrait être fondamentalement différente des patients d’autres établissements Si une étude thérapeutique comparant les traitements est souhaitée, les données prospectives observationnelles et rétrospectives sont généralement de moindre valeur

Sélection de la population de patients

Les groupes cliniques, les patients avec transplantation hépatique, les patients avec pancréatite et ceux ayant un iléus prolongé ont été retenus comme facteurs de confusion potentiels pour la stratification. Comme beaucoup de risques l’exposent, la décision de procéder à l’essai clinique doit tenir compte de l’importance globale de la maladie. à étudier en termes de santé publique et de sécurité des patients Par exemple, la maladie myocardique ischémique est très répandue, et même de petits changements dans les résultats peuvent avoir un impact majeur sur la santé publique. D’autre part, les infections fongiques, bien qu’importantes, En règle générale, plus la prévention de l’acquisition de ces infections est bonne, plus l’identification des patients à risque est étroite, plus le taux d’infection est élevé. groupe placebo et plus l’étude globale est petite En effectuant cette évaluation, il faut considérer la différence absolue taux de points Un excellent terme qui permet au clinicien de comprendre l’ampleur de l’effet du point final dans le bénéfice ou le mal d’essai est le nombre nécessaire pour traiter: / différence absolue de taux du groupe A-le taux du groupe B Pour Par exemple, dans l’essai récent de mon groupe , dans l’analyse en intention de traiter, le nombre de patients à traiter pour prévenir une infection fongique était le nombre de patients devant recevoir un traitement pour prévenir une infection. Pour un traitement préventif, ce chiffre est très bas, ce qui suggère que les critères de sélection étaient efficaces et que l’étude était correctement alimentée. Si le nombre de patients à traiter est très élevé, par exemple, il faut considérer les conséquences de l’exposition des patients. une thérapie qui ne serait bénéfique qu’à un patient Cette décision inclurait des facteurs tels que l’innocuité de la thérapie proposée, ses coûts et les conséquences d’une application généralisée de cette thérapie à, par exemple, p Ceci est, bien sûr, le point auquel le souci du développement de la résistance entre en jeu avec les agents antifongiques prophylactiques. En résumé, l’utilisation de facteurs de risque ou une formule dans la sélection de la population de patients présente à la fois des avantages et des inconvénients. cette approche est que les nombreux facteurs de risque identifiés et quantifiés de manière quantifiable qui ont été collectés prospectivement devraient produire une population de patients avec un certain risque prédit Le risque total d’infection fongique devrait être relativement homogène dans le groupe de patients avec ces facteurs de risque. En raison du processus de sélection, à moins que les cliniciens aient un équilibre absolu, la possibilité de traiter les patients les plus à risque avec la thérapie étudiée est une préoccupation très réelle étant donné l’utilisation généralisée d’agents antifongiques. pour la prophylaxieQui ne devrait pas être inclusLes critères d’inclusion dans les essais cliniques Tout d’abord, le consentement éclairé pour un essai clinique chez les patients gravement malades est décourageant, complexe et long à obtenir Pour certaines indications, comme les tests de réanimation précoce, le consentement est impossible. En revanche, les patients à risque sont gravement malades et souvent, sinon habituellement, Incapacité de fournir un consentement personnel Les substituts doivent être identifiés par les voies légales appropriées pour fournir un consentement pouvant varier d’un hôpital à l’autre selon les réglementations de l’État. Le consentement à un essai de recherche clinique d’un substitut d’un patient gravement malade doit être obtenu non coercitive et qui révèle pleinement les conditions, les risques et les avantages liés à l’étude Parce que les patients sont gravement malades, les substituts peuvent être particulièrement vulnérable à l’espoir et aux promesses d’avantages non prouvés en thérapie expérimentale. La personne obtenant le consentement ne devrait pas être le fournisseur de soins directs aux patients en conflit d’intérêts, mais devrait connaître l’état du patient afin que les questions puissent être adéquatement prises en compte. Au cours de la discussion de l’étude, si le médicament n’a pas été approuvé, il peut être clairement souligné que le médicament ne peut être utilisé que dans le cadre de l’étude. cette étude D’un autre côté, si un agent est approuvé mais utilisé pour une indication non prouvée mais faisant l’objet d’étude et si l’usage du médicament pour cette indication non prouvée est répandu, les investigateurs auront du mal à recruter des participants et obtention du consentement Il doit y avoir un examen réaliste de la présence ou de l’absence d’équilibre clinique avant le début de l’étude

Sélection de l’agent, de la dose et de la route

Il existe plusieurs agents qui pourraient être examinés dans un essai clinique de prophylaxie antifongique. Les agents pourraient être divisés en agents systémiques non absorbés par voie systémique La maladie fongique chez les patients en USI chirurgicale est principalement une maladie systémique ou profondément invasive [,,,] le site de l’infection systémique était connu et l’infection pouvait être complètement évitée avec un agent non systémique, cette forme de prévention ne devrait pas être couronnée de succès. Ainsi, une thérapie non systémique ne sera pas considérée plus loin. Dans les USI chirurgicales aux États-Unis, la plupart des infections sont encore causées par les espèces Candida, Candida albicans représentant% et C glabrata représentant% -% Avec l’hypothèse que les agents disponibles ont des l’efficacité, à mon avis, l’agent choisi devrait avoir le spectre d’activité approprié, la plus faible toxicité, la facilité de Le fluconazole est attractif parce qu’il a un spectre d’activité acceptable contre les pathogènes chirurgicaux courants des USI dans la plupart des établissements. , a été largement utilisé avec un excellent profil de sécurité et peu d’interactions médicamenteuses connues, est disponible sous forme de suspension et de pilule intraveineuse et orale, est administré une fois par jour et est très économique sous forme orale Étant donné que le fluconazole est également extrêmement biodisponible, Le fluconazole est particulièrement attractif Dans l’essai clinique mené par mon groupe , tout le fluconazole a été administré par voie entérale, indépendamment de l’état clinique du patient et de sa capacité à manger Si cette voie est choisie, le patient doit pouvoir prendre des médicaments par voie orale. ou doit avoir un tube nasogastrique, nasoduodénal, gastrique ou jéjunal pour l’administration. Dans certains cas, un agent de prophylaxie a été ingérée à une dose inférieure à la dose thérapeutique Bien qu’en surface, cela puisse sembler prudent pour minimiser l’exposition au médicament, dans des circonstances où les pathogènes ont un spectre de sensibilité à l’agent, l’utilisation d’une faible dose pourrait théoriquement augmenter Lors de l’essai mené par mon groupe , nous avons choisi une dose de charge de mg de fluconazole suivie d’une dose quotidienne de mg, sauf si la dose de prophylaxie était plus faible. la clairance de la créatinine estimée était & lt; Le choix de la dose reposait aussi sur la possibilité que le fluconazole entérique ne soit pas aussi bien absorbé par nos patients à haut risque, et nous savions que des doses plus élevées sont utilisées cliniquement sans effets secondaires significatifs. La plupart des patients Nous avons également choisi la voie entérale car pour utiliser la voie intraveineuse, le patient aurait besoin d’un moyen d’accès intraveineux. En outre, la forme intraveineuse présente actuellement un coût de gros moyen sensiblement plus élevé que la forme entérale. voie entérale aux patients dont les antécédents d’absorption n’étaient pas connus, nous avons testé non seulement si le fluconazole prévenait les infections fongiques, mais aussi si elle serait suffisamment bien absorbée dans notre population de patients Demander plus d’une question comme critère principal dans un essai clinique peut mener à l’échec de trouver un résultat positif Parce que nous étions préoccupés par cette possibilité, nous avons prévu une la pharmacocinétique du fluconazole, la mesure des taux sériques et les CMI pour toutes les espèces infectantes

Terminer les études et définitions

Les autres difficultés restantes sont la définition de l’infection par l’investigateur et la définition de l’objectif principal de l’étude Malheureusement, les médecins, chirurgiens, intensivistes ou autres cliniciens spécialistes des maladies infectieuses ne s’entendent pas sur ce qui constitue une infection définie ou même cliniquement significative. Chez les patients immunodéprimés Chez les patients immunodéprimés, un consensus a été établi sur ce qui constitue ou non une infection Le tableau présente les définitions d’infection qui seraient considérées par la plupart comme représentant l’infection, ainsi que les zones de controverse. Les signes profonds d’invasion obtenus par biopsie ou autopsie seraient considérés comme une preuve définitive de l’infection. En présence de signes cliniques et de symptômes, la candidémie et l’isolement de Candida d’un site profond normalement stérile constitueraient également une infection définitive. ou provenant de drains in situ n’est pas un signe fiable d’infec L’isolement de Candida de la cavité péritonéale peut et représente souvent une véritable infection [,,,] Un des domaines majeurs controversés est comment définir une infection urinaire par rapport à la colonisation et ce qui constitue un tractus urinaire supérieur ou inférieur. Chez les patients en USI, il existe très peu de données sur l’origine et les conséquences de la candidurie. De l’expérience de Krause et al , impliquant l’ingestion de la concentration en organismes Candida, on sait que même les hôtes immunologiquement normaux peuvent développer signes et symptômes d’un syndrome infectieux, candidémie et candidurie Bien qu’il n’y ait pas d’accord sur cette question, une augmentation des concentrations de Candida dans l’urine ou l’apparition de Candida dans l’urine serait une préoccupation Candida isolée d’un cathéter vasculaire est associée à candidémie mais ne devrait probablement pas être considéré comme un signe d’infection fongique probable [,,] L’isolement de Candida à partir des expectorations est également problématique L’incidence de l’atteinte de Candida dans les poumons est basée sur quelques petites études, et donc l’incidence réelle est difficile à estimer [, -] Colonisation multisite & gt; les sites sont souvent considérés comme une indication de traitement chez un patient cliniquement infecté sans infection bactérienne définie qui prend des antibiotiques à large spectre La colonisation ne peut pas définir l’infection

Tableau View largeTélécharger la diapositiveDéfinitions d’infection fongiqueTable Voir grandDownload slideDéfinitions d’infection fongiqueLe point final d’un essai clinique doit avoir des paramètres clairement définis Malheureusement, une infection fongique peut être présente sans résultats de culture positifs et identifiée seulement à l’autopsie. point final raisonnable Une mise en garde s’impose: ce ne sont pas les proportions absolues de patients avec et sans infection qui doivent être analysées, par exemple par χ analyse; Étant donné que les infections fongiques dépendent du temps, une méthode longitudinale d’analyse des données est requise. Étant donné que les patients atteints d’infections fongiques ont une mortalité élevée, il est également raisonnable de considérer la mortalité comme un point final dans un essai clinique. Mortalité prédite substantielle même en l’absence d’infection clinique La prophylaxie antifongique n’aurait aucun effet sur cette mortalité de référence et ne devrait affecter que la mortalité attribuable à l’infection fongique car on ne s’entend pas vraiment sur la présence ou l’absence d’une infection fongique, Il y aurait encore moins d’accord sur ce qui constituerait un décès attribuable à une infection fongique. D’autres critères établis pouvant être mesurés objectivement pourraient inclure des mesures telles que la durée du séjour en USI ou le séjour hospitalier. Cependant, les critères définissant l’admissibilité à la décharge devraient être appliqués objectivement. , de préférence par un panel d’arbitrage Occasionnellement, en Dans les cas où la mortalité est importante, on utilise un critère de jugement qui consiste à être libre de la maladie étudiée ou de la modalité thérapeutique majeure, comme être sans ventilateur dans une étude du syndrome de détresse respiratoire de l’adulte. point final d’essai viable

Conclusions

Les patients des USI chirurgicales présentent un risque accru d’infections fongiques Plusieurs essais cliniques suggèrent que la prophylaxie antifongique réduit le taux d’infection fongique de% -% dans cette population de patients Cependant, une prophylaxie universelle pour tous les patients les populations de patients spécifiques qui en bénéficieraient le plus ne sont pas clairement définies Avant de commencer un essai contrôlé randomisé multicentrique, il serait préférable d’identifier une stratégie d’inscription pour les patients à haut risque entrant dans les USI chirurgicales. données d’histoire pour calculer les taux d’infection du placebo attendus De cette évaluation minutieuse, une taille d’essai appropriée peut être déterminée Un accord sur le critère principal – la survie sans infection fongique par rapport à l’infection fongique – est nécessaire, ainsi que des définitions claires de l’infection. en particulier ceux impliquant des cultures d’urine

Remerciements

Soutien financierPAL a reçu un financement de recherche récent grâce à des subventions universitaires de Bayer Corporation, Merck, Lilly Pharmaceuticals, AstraZeneca, Versicor, Pfizer, et FujisawaPotential conflit d’intérêtsPAL est un consultant pour Cubist Pharmaceuticals et est membre des bureaux des conférenciers pour Pfizer et Merck