En attente de l’ébauche du projet du génome humain

Hyped comme biologie Saint-Graal, la génération d’une séquence consensus de l’ensemble du génome humain est l’effort phare du projet du génome humain.1,2 Environ 1,7 milliards de paires de bases ont été séquencés jusqu’à présent dans des projets financés par l’État, représentant un peu plus de 50 % du génome et incluant la séquence complète d’un chromosome complet.3 D’ici juin 2000, un autre milliard de paires de bases devrait être séquencé, complétant 90 % du génome à ce qu’on appelle la couverture de séquençage quintuple (c’est le nombre de fois que chaque partie de la séquence est lue afin d’éliminer les erreurs) .5Le but du projet, 99 % Selon les normes, une séquence effectivement complète sera une réalisation remarquable6. Cependant, l’hyperbole qui l’entoure peut refléter l’ampleur de l’entreprise plutôt que son impact immédiat. . Une séquence consensus permettra de réaliser une grande variété d’études portant sur le contenu génique (même le nombre de gènes reste contentieux), classifier de manière exhaustive les familles de gènes ou de protéines pouvant prédire la fonction et comprendre comment les gènes sont organisés et contrôlés. Cependant, une seule séquence consensus représente une collection de différents fragments assemblés ensemble, donc il n’y a aucune information sur les différences génétiques qui peuvent expliquer qui attrape la maladie et pourquoi. Ainsi, il est peu probable que la connaissance de la séquence consensus révolutionne la compréhension médicale, et encore moins la pratique, dans un avenir proche. Le plus grand bénéfice immédiat de la médecine proviendra des différences de séquence plutôt que du consensus. Ce fait est relativement sous-estimé: récemment, la variabilité de la séquence a été formellement incluse dans les objectifs du projet.2,7 Premièrement, l’évaluation des différences de séquence est le seul moyen direct d’atteindre l’objectif exagéré de la médecine personnalisée. On s’attend beaucoup à ce que des relations spécifiques entre la variabilité des séquences et les différences individuelles permettent de prédire, d’après l’ADN, le risque d’une maladie donnée et la réponse à des traitements particuliers8. Potentiellement, cela peut mener à de nouveaux diagnostics. de mener des essais cliniques, et peut-être une approche plus rationnelle de la thérapie dans les maladies multifactorielles communes. Cependant, même les désordres les plus simples d’un seul gène se comportent de manière complexe, et la mesure dans laquelle plusieurs gènes de susceptibilité (qui peuvent avoir seulement des effets modestes) peuvent être analysés pour prédire le risque individuel n’est pas claire. Un objectif plus réaliste et important les traits peuvent être l’identification de nouvelles voies et de nouveaux mécanismes de la maladie en caractérisant les variants de séquence qui augmentent la susceptibilité à la maladie. Certains facteurs de risque de maladies courantes, telles que l’athérosclérose, sont connus pour être génétiquement déterminés, mais ceux-ci ne tiennent pas compte de la contribution génétique totale. Ainsi, les nouveaux gènes de la maladie peuvent impliquer des aspects précédemment insoupçonnés de la pathogenèse et conduire à de nouvelles cibles pour la découverte de médicaments. Même si de telles cibles sont identifiées par des études chez un sous-groupe de patients ayant une forte tendance héréditaire à une maladie donnée, de nouveaux traitements sont susceptibles d’être largement applicables. Par exemple, la compréhension de la régulation du récepteur des lipoprotéines de basse densité issues d’études génétiques sur l’hypercholestérolémie familiale a conduit au développement d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) qui constituent aujourd’hui le pilier de la prévention des maladies coronariennes. besoin croissant d’un vaste catalogue de variations génétiques humaines. Un consortium à but non lucratif du Wellcome Trust et de 10 partenaires pharmaceutiques internationaux a été formé en avril 1999 pour identifier 300 000 variants d’ADN aléatoires répartis dans le génome humain.9 Espérons que bon nombre de ces variants seront dans ou près des régions codantes fonctionnelles Il est donc possible de faire des corrélations entre la variabilité de la séquence et les différences individuelles dans les résultats. L’étape la plus imminente du projet sur le génome humain est la publication d’un avant-projet du génome humain. Le document de travail a été initialement conçu comme une pré-version d’une version incomplète et sujette à erreur du génome à la fin de 2001.2 Cependant, les pressions du secteur commercial ont accéléré cet objectif. En particulier, la grande capacité de séquençage de sociétés biotechnologiques spécifiques, notamment Celera Genomics, Inc, a soulevé des inquiétudes concernant l’accès gratuit du public à la séquence du génome humain, qui a été une caractéristique clé du projet.2,10 Le manque de transparence des efforts du secteur privé a empêché les scientifiques d’évaluer les progrès et l’impact de cette concurrence inattendue reste incertain. Quoi qu’il en soit, l’ébauche de travail devrait être publiée au printemps 2000.11 Cependant, bien que le brouillon sera utile pour identifier le gène et le polymorphisme, le taux d’erreur relâché signifie que beaucoup de travail sera nécessaire avant la séquence la plus basique l’information peut être mise en pratique. Par exemple, de nouvelles enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme des médicaments sont susceptibles d’émerger dans le projet de travail, donnant de nouvelles cibles pour la recherche en pharmacogénétique. Cependant, les nouveaux gènes devront d’abord être vérifiés, afin que des tests précis puissent être développés pour évaluer la composition du génotype de patients présentant des troubles spécifiques ou subissant des essais de différents traitements. Le projet de travail fournit un cadre mais reste juste une carte, qui est encore trop brutale pour une utilisation clinique. Comme pour toute carte, son utilité réside dans des applications spécifiques à des circonstances spécifiques. Pour le projet sur le génome humain, cette spécificité nécessite une application au niveau du patient ou du participant à la recherche, plutôt qu’un niveau de consensus abstrait. Sans vouloir reprocher un exploit scientifique historique, il est préférable de reconnaître que nous devrons attendre plus longtemps que la version de travail pour voir un impact réel sur la médecine. | ​​N | aucun