Editorial: Heme Oxygénases: nouveaux régulateurs des processus de reproduction

L’hème oxygénase (HO) est une enzyme omniprésente ayant diverses propriétés, mais sa principale fonction est de catalyser l’étape limitante de la dégradation de l’hème pour produire des quantités équimolaires de biliverdine, de fer et de monoxyde de carbone. ) (Tenhunen et al., 1968). De ses trois isozymes, HO-2 et HO-3 sont exprimés constitutivement et HO-1 est inductible et agit comme protéine de réponse au stress. Ce n’est pas seulement cytoprotecteur (Vile et al., 1994, Soares et al., 1998, Gozzelino et al., 2010); mais aussi, exerce des effets anti-inflammatoires (Otterbein et al., 2000, 2003, Soares et Bach, 2009). Avec ses effets modulateurs sur la prolifération cellulaire (Duckers et al., 2001, Lee et Chau, 2002), HO-1 peut prévenir les lésions tissulaires. En outre, HO-1 est connu pour réguler l’immunité innée et adaptative, et peut donc prévenir les maladies inflammatoires à médiation immunitaire (Soares et al., 2003, Soares et al., 2009). Ces effets peuvent être inhibés pharmacologiquement et restaurés par le CO (Brouard et al., 2000, Otterbein et al., 2000, Lee et Chau, 2002, Ryter et al., 2002, Kim et al., 2006). feu Fritz Bach a révélé l’importance de HO-1 dans la transplantation d’organes. Utilisation de type sauvage (WT, Hmox1 + ∕ +) et Hmox1 − ∕ − souris, Soares et al. (1998) ont démontré que l’expression rapide de HO-1 par les cellules endothéliales xénogreffées, les cellules musculaires lisses et les myocytes cardiaques protège les xénogreffes du rejet. Le rôle de HO-1 dans l’acceptation des xénogreffes et allogreffes est dû à ses propriétés cytoprotectrices qui favorisent la survie et la fonction des cellules dans l’organe transplanté. De plus, HO-1 peut réduire l’immunogénicité du greffon en modulant directement la réponse immunitaire du receveur de sorte que des réponses régulatrices soient générées. L’activation de l’expression de HO-1 dans la greffe et dans les cellules immunitaires du receveur peut prévenir le rejet et favoriser l’immunotolérance, et probablement en raison de la détoxication de l’hème libre par HO-1 (Soares et Bach, 2007). la tolérance est induite par transfusion spécifique du donneur et anti-CD40L, Yamashita et al. (2006) ont observé que HO-1 est nécessaire pour la tolérance à long terme de la greffe, car les greffes ne survivent pas dans Hmox1 ∕ − comparé aux destinataires du contrôle WT. La modulation de HO-1 était nécessaire pour favoriser la tolérance du greffon. La transfusion spécifique du donneur n’a pas réussi à prolonger la survie des coeurs transplantés, mais la survie à long terme et la tolérance ont été atteintes après l’induction de HO-1. L’induction d’HO-1 et la transfusion spécifique d’un donneur étaient associées à une augmentation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) (Yamashita et al., 2006). L’effet immunomodulateur sur les cellules provenant des receveurs de greffe est basé sur le fait que HO-1 module directement le phénotype des cellules dendritiques (CD) (Moreau et al., 2009). HO-1 est exprimé de manière constitutive dans les DC immatures; cependant, son expression diminue pendant la maturation DC. La régulation à la hausse de HO-1 peut maintenir les DC à l’état immature, ce qui supprime la réponse immunitaire, puis conduit à la génération de Treg spécifique de l’antigène (George et al., 2008, Schumacher et al., 2012). Parce que Tregs de Hmox1 − ∕ − les souris sont fonctionnelles, on peut conclure que la fonction suppressive de Tregs dépend de la modulation induite par HO-1 des CD plutôt que de l’expression HO-1 par Tregs (Zelenay et al., 2007). Dans l’article de Schumacher et Zenclussen (2015). ), la participation de HO-1 dans immunomodulation pendant la grossesse et la transplantation d’organes est discutée. Ils rapportent comment HO-1 favorise la tolérance à l’alloantigène en bloquant la maturation en DC réduit les réponses des lymphocytes T et augmente les nombres de Treg. D’autres mécanismes impliquent le milieu de la cytokine, la protection des tissus et l’apoptose. Par conséquent, HO-1 peut médier l’acceptation d’une greffe allogénique transplanté à travers la cytoprotection et l’immunotolérance d’organes. Un scénario similaire peut être vrai pour un fœtus en croissance, qui est semi-allogénique à la mère, où HO-1 confère à la fois la cytoprotection semi-allogreffe et l’immunotolérance dans le système immunitaire maternel. En raison de son rôle dans la modulation des immunités innée et adaptative réponses, HO-1 est liée à la cancérogenèse en influençant l’induction de la tumeur, la croissance et les métastases (Jozkowicz et al., 2007). HO-1 est fortement exprimé dans plusieurs tumeurs et, par conséquent, l’inhibition de HO peut avoir un potentiel comme approche thérapeutique.Parce que les tumeurs sont fortement vascularisées et sujettes à une hémorragie massive, de grandes quantités d’hème libre peuvent être libérées, et induire HO-1 qui à son tour influe négativement sur l’hôte et protège la tumeur des lésions oxydatives. L’HO-1 est également impliqué dans l’angiogenèse tumorale et la stimulation des macrophages associés aux tumeurs (Was et al., 2010), et peut ainsi réguler la survie et la progression tumorale. Zhao et al. (2015) discutent comment HO-1 régule des processus similaires dans la transplantation et la grossesse, en particulier dans l’invasion et la néovascularisation. La grossesse est un état physiologique caractérisé par des interactions de divers processus se produisant à différents stades. Pour que ces changements se produisent, le remodelage tissulaire et vasculaire ainsi que les processus pro- et anti-inflammatoires de l’utérus sont nécessaires. Cependant, une fois que le placenta s’est formé et que le fœtus se développe, l’unité fœtoplacentaire se comporte davantage comme une greffe tolérée par son hôte. Lorsque la grossesse est presque terminée, la semi-allogreffe est naturellement rejetée ” par la mère résultant en naissance. Zenclussen et al. (2015) examinent comment HO-1 a un impact sur les processus de reproduction, soulignant son importance dans la fonction placentaire et le développement du fœtus. La délétion de Hmox1 chez la souris entraîne un remodelage inadéquat de l’artère spirale et une placentation suboptimale suivies d’une restriction de croissance intra-utérine et d’une mort fœtale (Zhao et al., 2009; Zenclussen et al., 2011). Une délétion partielle de Hmox1 est compatible avec la grossesse, cependant les femelles hétérozygotes développent une hypertension gestationnelle (Linzke et al., 2014). Les effets protecteurs de HO-1 sur la placentation et la croissance fœtale peuvent être imités par l’administration exogène de CO. CO favorise la prolifération in situ des cellules tueuses naturelles de l’utérus, rétablit la placentation et la croissance fœtale tout en normalisant la tension artérielle (Linzke et al. al., 2014). De même, l’inhibition de HO-1 provoque une hypertension chez les rates gravides (George et al., 2013). La pertinence de HO-1 dans la régulation des réponses immunitaires pendant la grossesse est également soulignée dans l’article de George et al. (2015). Ils ont étudié si l’induction de HO-1 pouvait atténuer l’hypertension induite par le TNF pendant la grossesse. HO-1 induction significativement diminué la pression artérielle chez les animaux infectés par le TNF, qui a été accompagnée par une normalisation des paramètres vasculaires, soutenant la notion que HO-1 est essentiel pour contrer les effets négatifs de l’inflammation excessive.En résumé, l’axe HO-1 / CO peut jouer un rôle pivot dans la grossesse, et donc comprendre sa biologie pendant la grossesse peut révéler des approches thérapeutiques prometteuses pour les complications de grossesse.