Considérations uniques à la pédiatrie pour la conception d’essais cliniques dans la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur

Contexte Il existe un besoin pour de nouveaux agents antimicrobiens pour traiter les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants pour PAH pneumonie hospitalacquired et la pneumonie sous ventilation VAP causées par des agents pathogènes nosocomiaux résistants aux antibiotiques orientation actuelle et claire sur l’approbation de nouveaux agents pour tous les groupes d’âge pédiatrique est lackingMethods études Les articles publiés ont été examinés pour les définitions pédiatriques spécifiques du PAH et de la PAV, les techniques de diagnostic, les taux de maladie, les facteurs de risque, les caractéristiques et les résultats. Définitions Définitions de PAH et VAP dans les groupes d’âge néonatale et pédiatrique varient considérablement Aucun bien étudié, les techniques de tests sensibles et microbiologic spécifiques existent morbidité et mortalité associée à la PAV chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants ont été documentedConclusions d’enquête et l’approbation de nouveaux agents pour PAH et VAP en tous les groupes d’âge pédiatriques sont nécessaires La mise en place d’une HAP et d’une PAV est nécessaire pour les essais cliniques et équilibre les risques du traitement expérimental et des procédures d’échantillonnage pour les patients présentant des avantages potentiels tant pour le patient sous investigation que pour les enfants hospitalisés pouvant développer une pneumonie nosocomiale

Pour déterminer avec précision l’impact de nouvelles interventions thérapeutiques sur la pneumonie nosocomiale et la pneumonie associée à la ventilation chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants, des définitions claires de ces entités sont importantes Pour de nombreuses raisons, l’étude des PAD pédiatriques et PAV a été moins Cependant, ces infections nosocomiales entraînent une morbidité et une mortalité mesurables dans tous les groupes d’âge pédiatriques. HAP et VAP, définies comme une pneumonie se développant h après l’hospitalisation, étaient soit la plus fréquente, soit la deuxième infection nosocomiale la plus commune dans les unités de soins intensifs pédiatriques. USI Des études adéquates et bien contrôlées sur de nouveaux antimicrobiens, fondées sur des essais cliniques appropriés et réalistes, sont absolument nécessaires. Cependant, des problèmes uniques existent pour l’étude des PAV et des PAV dans les groupes d’âge pédiatriques. les facteurs et les résultats liés à la conception des essais cliniques, y compris les risques et les avantages des diagnostics invasifs c techniques, variations des expositions aux antibiotiques sur le site tissulaire dépendant de l’âge, et les dilemmes éthiques de l’expérimentation chez les enfants gravement malades

Définir HAP et VAP en pédiatrie

n’ont pas été généralement intégrés dans les données collectées par le CDC Le taux le plus récent publié de CDC de VAP avec l’utilisation des définitions du National Healthcare Safety Network, qui est susceptible d’être plus élevé que le taux de véritable infection, est des cas / ventilateurs-jours. , Elward et al , en utilisant les définitions NNIS, ont rapporté un taux beaucoup plus élevé de cas / jours-ventilateurs à l’unité de soins intensifs pédiatriques à l’Hôpital St Louis Children’s Hospital , en utilisant les définitions NNIS, les taux variables documentés à l’hôpital de Cincinnati pour enfants. années à partir des cas / ventilateurs-jours dans les cas / ventilateurs-jours dans; après la mise en place d’un ensemble de prévention VAP pendant -, le taux a diminué aux cas / ventilateurs Une autre étude prospective récente de Childrens ‘Hospital and Research Center Oakland n’a pas rapporté les taux d’infection, mais avec un diagnostic soit par NNIS définitions ou par un «intensiviste qualifié avec un diagnostic basé sur l’évaluation clinique des résultats cliniques, de laboratoire, radiographiques et de culture» [, p] Ces chercheurs ont documenté que% des patients pédiatriques admis à l’USI développent une PAV . définitions spécifiques, telles que celles requises par Labenne et al , incluant la température de fièvre ⩾ ° C, une diminution de ⩾% du rapport de la pression partielle d’oxygène artériel à la fraction d’oxygène inspiré, et / ou du niveau de protéine C-réactive ⩾ mg / L, et la présence d’un infiltrat pulmonaire nouveau et persistant sur la radiographie thoracique chez un enfant qui ne reçoit pas de traitement antimicrobien ou n’a pas eu de modification de l’antimicrobien Au cours des derniers jours, les rapports des CDC et des établissements individuels ont révélé que le risque de PAV augmente généralement à mesure que l’âge postconceptionnel diminue [, -] Actuellement, les taux rapportés par les CDC en utilisant les critères du National Healthcare Safety Network pour les nouveau-nés selon le poids à la naissance dans les unités de soins intensifs néonatals de niveau III sont les cas / jours-respirateurs parmi ceux qui ont un poids à la naissance & lt; g, cas / jours-ventilateurs parmi ceux ayant un poids à la naissance de -g, cas / jours-ventilateur parmi ceux ayant un poids à la naissance de -g, cas / jours-ventilateurs parmi ceux avec un poids à la naissance de – g, et cas / Apisarnthanarak et al ont rapporté les taux de PVA dans l’unité de soins intensifs néonatals à l’hôpital St Louis pour enfants, parmi les nouveau-nés dont l’âge gestationnel est estimé. Facteurs de risque, caractéristiques et résultats de la PAV chez les nouveau-nés et les enfants Des études prospectives limitées ont été réalisées pour les PAV et les PAV chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants. HAP et VAP pédiatriques utilisent des définitions basées sur la surveillance CDC pour collecter des données patient pour analyse [,,,] Certains centres ont également utilisé le diagnostic de PAV par un panel d’experts, basé sur des résultats cliniques, de laboratoire, radiographiques et de culture. Une fois définis, ces populations ont été analysées pour les facteurs de risque, les caractéristiques et les résultats. [, -,] Facteurs de risque de PAV pédiatrique évalués dans une étude prospective portant sur des enfants sous ventilation mécanique ayant reçu un diagnostic de PAV à l’Hôpital St Justine de Montréal , inclus les médicaments immunosuppresseurs, l’immunodéficience, et le blocage neuromusculaire Facteurs de risque identifiés à l’Hôpital St Louis pour enfants dans une cohorte prospective de Les patients bénéficiant d’une ventilation mécanique ayant reçu un diagnostic de PAV selon les critères NNIS comprenaient le syndrome génétique, le transport hors de l’unité de soins intensifs pédiatriques, par exemple pour imagerie ou chirurgie, réintubation et transfusion Une autre étude de cohorte prospective, d’Arabie Saoudite, a documenté l’utilisation antérieure d’antibiotiques Une étude prospective publiée récemment et portant sur des enfants ayant reçu un diagnostic de PAV sur la base de critères NNIS ou sur un diagnostic effectué par un intensiviste de l’hôpital pédiatrique d’Oakland (Californie) a montré que le sexe féminin était postopératoire. La transfusion a été associée à la protection contre la PAV dans ce rapport D’intérêt, une autre étude prospective dans une unité de soins intensifs néonatals à l’Hôpital St Louis pour enfants qui a également utilisé Les définitions de NNIS ont identifié un facteur de risque dans une analyse multivariée de Les résultats cliniques défavorables systématiquement rapportés résultant de la PAV ont inclus une augmentation de la durée de la ventilation mécanique et une augmentation de la durée du séjour à l’hôpital, facteurs qui peuvent tous deux être utilisés pour mesurer un antibiotique. effet du traitement attribuable chez les nouveau-nés et les enfants plus âgés [,,,,] Certains centres ont également documenté une augmentation de la mortalité chez les nouveau-nés et les enfants plus âgés atteints de PAV [,,]

Microbiologie de PAV pédiatrique

Les organismes cultivés à partir d’échantillons des voies respiratoires inférieures de nouveau-nés, les nourrissons et les enfants qui sont censés provoquer VAP sont similaires à ceux cultivés à partir de spécimens des adultes [,,,, -,] Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter et Haemophilus non typable influenzae sont les isolats gram-négatifs les plus courants Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à la méthicilline plus récemment apparues, est l’isolat gram-positif le plus répandu

Problèmes d’essais cliniques exclusifs aux enfants

traitement curatif et clinique chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants Le traitement peut être plus court chez les enfants d’âge scolaire en bonne santé ou plus longtemps chez les nouveau-nés que chez les adultes. Techniques diagnostiques en HAP et PAV néonatales et pédiatriques Établir le diagnostic de PAV chez les nouveau-nés adultes, la sensibilité, la spécificité, et les valeurs prédictives positives et négatives de diverses techniques d’échantillonnage microbiologique aspiration endotrachéale, bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire [BAL], BAL aveugle et brosse à spécimen protégé aveugle qui peut quantitativement ou qualitativement identifier la densité des organismes présents dans le les voies respiratoires inférieures doivent être établies; Ces données sont présentées pour les patients adultes dans d’autres articles de ce supplément Des données approfondies similaires n’existent pas pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants. Paris et Paris comparent la culture de prélèvements endotrachéaux avec la culture d’échantillons obtenus par brosse à spécimen protégée aveugle ou lavage broncho-alvéolaire aveugle pour les enfants recevant une ventilation mécanique qui a eu un début d’infiltration pulmonaire dans le contexte de la fièvre,>% du rapport de la pression partielle d’oxygène artériel à la fraction d’oxygène inspiré, et / ou Les enfants atteints d’une maladie pulmonaire sous-jacente grave et ceux qui étaient immunocompromis ont été exclus. Le diagnostic de PAV a été établi par une confirmation microbiologique ou histologique ou par une évaluation clinique par des médecins ignorant les résultats de la culture, sur la base des critères NNIS du CDC Un résumé des résultats est présenté dans le Les complications mineures de la procédure d’échantillonnage n’étaient pas rares. Les complications majeures étaient inhabituelles, mais les nouveau-nés développaient un pneumothorax post-opératoire. Comme observé par d’autres chercheurs, la culture endotrachéale par aspiration était sensible mais pas Spécificité augmentée avec l’utilisation de seuils relativement élevés pour les densités bactériennes dans les échantillons de branchages protégés et les échantillons de liquide BAL aveugles. Une spécificité supplémentaire a été obtenue lorsque la présence de ⩾% de cellules polymorphonucléaires documentées pour abriter des bactéries intracellulaires à l’aveugle. Des échantillons de liquide de BAL ont été ajoutés aux critères de densité bactérienne BAUs aveugles. Les données similaires sont présentées dans le tableau des échantillons de liquide de BAC aveugles recueillis chez des enfants recevant une ventilation mécanique à Montréal, comparant les opinions cliniques d’experts examinant rétrospectivement chaque cas. Les données cliniques, microbiologiques et radiologiques sont masquées par les critères cliniques des définitions NNIS du CDC , la culture quantitative des échantillons de liquide de LBA à l’aveugle, le frottis de Gram coloré des échantillons de liquide de BAL, l’examen histologique des bactéries intracellulaires De plus, un indice bactérien a été calculé sur la base des nombres totaux de toutes les bactéries isolées en culture Similaire à Labenne et al , Gauvin et al ont noté que la culture de l’aspiration endotrachéale les échantillons ont une spécificité insuffisante, et la culture quantitative et la coloration de Gram des échantillons de liquide de LBA aveugle ont atteint une plus grande spécificité% pour chacun dans cette étude que le test des échantillons d’aspiration endotrachéale. groupe d’enfants ayant une forte probabilité pré-test de PAV, peut ne pas être suffisant pour servir de critère pour définir Gauvin et al ont également validé la reproductibilité de la technique du BAL aveugle en prélevant à nouveau des échantillons auprès des enfants h après la procédure initiale. La sécurité des techniques de BAL aveugles a également été décrite par d’autres chercheurs qui ont fourni des informations importantes sur les Bien que des marqueurs non spécifiques de l’inflammation aiguë, y compris la protéine C-réactive et la procalcitonine, aient été étudiés pour différencier les maladies virales bactériennes et non bactériennes principalement chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants hospitalisés et non hospitalisés. paramètres, ces tests n’ont pas encore été appliqués aux populations pédiatriques HAP ou VAP pour déterminer leur rôle dans le diagnostic Techniques d’imagerie radiographie thoracique ou TDM thoracique sont fréquemment utilisés pour soutenir un diagnostic de HAP ou VAP Cependant, les radiographies thoraciques ont montré être ni sensible ni spécifique dans le diagnostic de p communautaire Neumonie Bien que la tomodensitométrie offre une meilleure résolution que les radiographies thoraciques pour différencier les poumons atélectatiques et consolidés , elle s’accompagne de risques radiologiques supplémentaires que les organismes de réglementation, les médecins, les parents et les commissions d’examen ne sont pas disposés à accepter. étude

Défis uniques dans l’investigation pédiatrique de HAP et VAP

Les enfants, tels que définis par les agences de réglementation, constituent une population vulnérable Des problèmes éthiques uniques s’appliquent aux enfants lors des essais cliniques de thérapie anti-infectieuse expérimentale, car les risques et les avantages chez les enfants peuvent être différents de ceux des adultes pour l’efficacité et la sécurité. De plus, les risques et les avantages peuvent différer si l’on considère chaque groupe d’âge en pédiatrie, des nouveau-nés prématurés aux adolescentsPour les enfants intubés atteints de PAV, l’accès aux voies respiratoires inférieures La bronchoscopie est l’une des techniques les plus efficaces pour évaluer la présence de pathogènes dans les tissus pulmonaires infectés chez l’adulte. Cependant, accepter le risque de bronchoscopie chez l’enfant présente des défis éthiques lorsqu’il est effectué pour un diagnostic microbiologique à des fins de recherche seulement. la petite taille de l’air la bronchoscopie peut ne pas être possible Les échantillons prélevés par BAL aveugle ou brosse à spécimen protégée à l’aveugle sont moins susceptibles de causer un traumatisme qu’un bronchoscope, mais ces procédures d’échantillonnage sont également associées à certains risques. ont montré une grande sensibilité mais sont insuffisamment spécifiques pour diagnostiquer la PAV Encore plus difficile à évaluer sont les nouveau-nés non intubés, les nourrissons et les enfants avec HAP, pour qui l’échantillonnage des sécrétions des voies respiratoires inférieures peut être encore plus difficile. Les considérations éthiques concernant la nature invasive et les risques d’aspiration transtrachéale ou d’intubation dans le seul but d’acquérir un échantillon microbiologique pour la recherche sont substantielles. Approcher les parents pour l’inscription de leur enfant gravement malade dans un essai expérimental représente défis uniques pour l’investigateur pédiatrique, conduisant souvent à nrollment dans ces essais cliniques Après avoir appris que la santé de leur nouveau-né ou de leur enfant s’est détériorée, avec de nouveaux signes de pneumonie potentiellement mortels, l’investigateur demande aux parents de prendre un risque supplémentaire pour leur enfant lors du test expérimental. Les parents, naturellement, ne sont souvent pas disposés à accepter un risque supplémentaire qu’ils peuvent éviter. Des techniques d’échantillonnage invasives peuvent être nécessaires pour documenter une étiologie microbiologique, comme indiqué ci-dessus, et conduire à des risques supplémentaires de résultats négatifs. seulement que le nouvel agent expérimental peut être inefficace, entraînant une détérioration, mais aussi que les techniques d’échantillonnage utilisées uniquement aux fins de l’étude peuvent également exposer l’enfant à un risque accru de détérioration. Les chercheurs doivent expliquer ces risques aux deux parents. qu’ils comprennent et demandent ensuite aux deux parents de signer le document de consentement éclairé

Prochaines étapes pour la conception d’essais cliniques pour HAP et / ou VAP chez les enfants

un médicament homologué pour les adultes devrait être envisagé jusqu’à ce qu’un médicament ayant une activité à Gram négatif bien étudié chez les enfants ait reçu l’approbation de la FDA pour les points d’entrée HAP et / ou PAV pédiatriques qui devraient être pris en compte, notamment la résolution de signes spécifiques; les symptômes de la pneumonie, mesurés par un système de notation validé; amélioration ou absence de progression des anomalies sur la radiographie thoracique; durée de la ventilation mécanique pour ceux qui reçoivent une ventilation mécanique; durée du séjour en unité de soins intensifs; durée de l’hospitalisation; durée d’une exigence pour l’oxygène; durée de la fièvre; Le cas échéant, délai de retour à l’école ou autre résultat fonctionnel adapté à l’âge. Des données de contrôle historiques peuvent être nécessaires pour justifier une marge de non-infériorité. Idéalement, des études de phase doivent être réalisées dans chaque groupe d’âge pédiatrique. les essais cliniques et les coûts impliqués peuvent excéder ceux traditionnellement pris par l’industrie et peuvent exiger des efforts de collaboration par l’industrie, la FDA et les National Institutes of HealthApproaches à l’approbation des agents pour les enfants L’unique antibiotique qui est actuellement approuvé par la FDA pour traiter nosocomial pneumonie chez les enfants, le linézolide, a été approuvé sur la base d’études adéquates et bien contrôlées chez l’adulte, de données pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques et de données complémentaires issues d’une étude comparant des infections grampositives chez des patients pédiatriques âgés de ans « [, pp,] L’approche actuelle utilisée par la FDA représente un compromis Cependant, la stratégie d’utilisation des données de phase et de phase pour les enfants, liée aux données de phase pour les adultes , ne traite pas adéquatement la possibilité que les expositions médicamenteuses ou la durée du traitement pour la guérison microbiologique et clinique dans chaque groupe d’âge pédiatrique diffèrent de celles des adultes. Les nouveau-nés représentent un groupe d’âge pour lequel il existe encore moins de données sur l’administration appropriée. la limite inférieure d’âge dans la plupart des études pédiatriques des anti-infectieux est de plusieurs mois Il est essentiel d’effectuer au minimum des études de pharmacocinétique et de sécurité de base chez les nouveau-nés, même si les risques d’investigation sont les plus élevés. sont disponibles pour établir une étiologie bactérienne de HAP et VAP chez les enfants, contin semble être la seule option actuelle pour l’investigation et l’approbation des agents antimicrobiens chez les enfants. La recherche pour créer des techniques diagnostiques non invasives pour les enfants est essentielle En outre, la création d’un système de notation clinique validé, tel que le score d’infection pulmonaire clinique chez les adultes, pour chaque groupe d’âge pédiatrique, du nouveau-né à l’adolescent, représente un autre domaine essentiel de recherche et de développement. permettra aux investigateurs et aux régulateurs d’analyser, avec plus de précision, les différences pertinentes de réponse clinique aux différents régimes de traitement antimicrobiens. Des programmes de surveillance de la sécurité post-commercialisation renforcés et surveillés par la FDA pourraient garantir la disponibilité d’anti-infectieux pour la pédiatrie. évaluations de la sécurité des t pouvoir détecter un nouveau profil d’événements indésirables qui modifie substantiellement l’évaluation des risques et des avantages de l’utilisation de ces antibiotiques chez les enfants Disponibilité rapide des agents Les pathogènes causant la PAD et la PAV chez les enfants étant les mêmes que chez les adultes, un besoin critique Nouveaux agents prometteurs contre les agents pathogènes multirésistants dans les études de phase chez l’adulte et ayant conclu des essais cliniques comparatifs de phase avec un profil d’innocuité acceptable et des données préliminaires sur l’efficacité devraient être intégrées dans les enquêtes pédiatriques. développement retarder de plusieurs années la collecte de données utiles dans les groupes d’âge pédiatriques jusqu’à ce que les données de phase chez les adultes soient collectées, analysées et présentées à la FDA Les données pédiatriques initiales sur la pharmacocinétique et l’innocuité dans plusieurs groupes d’âge devraient déjà être disponibles pour les enfants. au moment où l’antibiotique expérimental reçoit l’approbation de t Bien que les données de sécurité chez les adultes puissent révéler des toxicités qui excluraient l’étude des agents chez l’enfant, le retard dans l’acquisition de données pédiatriques oblige les personnes qui prennent soin des enfants à utiliser des agents sans avis scientifique sur la pharmacocinétique selon l’âge. les nourrissons et les enfants à des toxicités médicamenteuses possibles qui peuvent ne pas être observées chez les adultes

Résumé

Bien qu’il existe clairement un besoin d’agents pour traiter les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants atteints de PAH et de PVA en raison de pathogènes nosocomiaux résistants aux antibiotiques, le cadre pour mener des essais adéquats et bien contrôlés chez les enfants n’existe pas. nécessaires pour les essais cliniques, avec des techniques d’échantillonnage microbiologiques sensibles et spécifiques qui démontrent un profil risque-bénéfice acceptable pour les parents, les investigateurs et les comités de recherche humains. Une stratégie actuelle pour approuver des agents pour enfants approuvés pour les adultes, appuyée par pharmacocinétique et innocuité. données, est un moyen important de donner accès à de nouveaux agents à ceux qui s’occupent d’enfants, mais ne devrait pas être considéré comme une stratégie optimale à long terme pour étudier de nouveaux agents chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels L’employeur de JSB a reçu des subventions de recherche de Johnson & amp; Johnson et Wyeth Pharmaceuticals et détient des contrats de consultant avec Johnson & amp; Johnson, Wyeth Pharmaceuticals, et Bayer PharmaceuticalsSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Atelier sur les questions dans la conception des essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur». Drug Administration, Société américaine des maladies infectieuses, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants d’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals |

Étiologies microbiennes de la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier et de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur