Combinaison Nifurtimox-Eflornithine pour la trypanosomiase humaine africaine de deuxième stade Gambiense: l’expérience de Médecins Sans Frontières en République démocratique du Congo

Contexte Les outils de diagnostic et de traitement existants pour la trypanosomose humaine africaine La THA est limitée Le développement récent de la polythérapie nifurtimox-éflornithine NECT a apporté de nouveaux espoirs aux patients dans la deuxième phase Alors que la NECT a été déployée dans la plupart des pays endémiques, les données de sécurité sont rares. seulement des essais cliniques L’Organisation mondiale de la Santé OMS coordonne un programme de pharmacovigilance pour collecter des données supplémentaires sur la sécurité et l’efficacité des NECT Nous rapportons ici les résultats de plusieurs mois d’utilisation des NECT dans les centres de traitement gérés par Médecins Sans Frontières en République Démocratique du Congo. Cette étude de cohorte comprenait des patients atteints de THA de deuxième stade, y compris des enfants traités par NECT dans les hôpitaux de Doruma et Dingila, au nord-est de la RDC, entre janvier et juin. Tous les EI ont été enregistrés et notés selon les critères de terminologie les données d’efficacité ont été récupérer Quatre-vingt-six pour cent des patients ont présenté au moins un EI pendant le traitement. En moyenne, les enfants ont eu moins d’EI que les adultes. La plupart des EI étaient légers.% ou modérés% EI graves, y compris les vomissements n = , vertiges n =, maux de tête n = et convulsions n = Le taux de létalité à l’hôpital était faible% et les rechutes étaient rares n = Conclusions Par rapport aux traitements précédents, NECT était efficace, sûr et bien toléré dans les milieux non-indiens en RDC , soutenant davantage le déploiement de NECT en tant que traitement de première intention dans la deuxième phase de Trypanosoma brucei gambiense La tolérance à la THA était particulièrement bonne chez les enfants

République démocratique du Congo, sécurité, NECT, trypanosomiase humaine africaine, pharmacovigilance La trypanosomose humaine africaine, également connue sous le nom de maladie du sommeil, est une maladie à transmission vectorielle transmise aux humains par les mouches tsé-tsé en Afrique subsaharienne Elle prospère parmi les populations appauvries. Dans les zones rurales reculées et les zones de conflit, la THA est causée par la sous-espèce protozoaire Trypanosoma brucei Tb gambiense est présente en Afrique de l’Ouest et centrale et est responsable de la majorité des cas de THA, tandis que Tb rhodesiense est présente en Afrique orientale et australe. l’incidence des cas déclarés de THA a considérablement diminué ces dernières années, par rapport à & gt; à & lt; Cependant, le nombre réel de cas peut être sous-estimé par [.] Des «points chauds» existent encore dans les zones de conflit ou d’instabilité, et de vastes zones dans les pays d’endémie n’ont pas été étudiées depuis des décennies. MSF a commencé le dépistage de la THA dans les districts du Haut-Uélé et du Bas-Uélé au nord-est de la RDC, près des frontières avec le Soudan du Sud et la République centrafricaine Cette région est sujette à une instabilité durable et à des conflits Au début, les activités de dépistage ont révélé un taux global de prévalence de la THA de%, atteignant% dans certains villagesHAT en raison de Tb gambiense se produit par étapes Le premier stade de l’infection hémolymphatique est caractérisé par fièvre, maux de tête et douleurs articulaires Transition au stade méningo-encéphalitique Le deuxième stade survient après que le parasite a franchi la barrière hémato-encéphalique symptômes neuropsychiatriques, y compris déficit moteur sensoriel, difficultés de marche et comportement psychotique, conduisant au coma et à la mort en l’absence de traitement Les options de traitement pour la THA sont rares et spécifiques aux stades. gambiense HAT : mélarsoprol, éflornithine et nifurtimox; Les injections intraveineuses de mélarsoprol ont été le traitement principal de la THA de deuxième stade Le médicament, un dérivé de l’arsenic, est très toxique. Il est associé à des encéphalopathies réactives sévères dans% -% des cas et tue% -% des patients Des études ont également montré une augmentation des taux d’échec du traitement au cours des dernières années Eflornithine D, L, α-difluorométhyleflornithine, DFMO s’est montré actif contre Tb gambiense dans le s Bien mieux toléré que le mélarsoprol, l’éflornithine produit plusieurs effets secondaires, y compris des problèmes gastro-intestinaux, de la fièvre, de l’hypertension et des convulsions Le traitement implique des perfusions intraveineuses sur plusieurs jours, ce qui nécessite une logistique complexe et un personnel de santé qualifié. L’innocuité et l’efficacité du mélarsoprol et de l’éflornithine ont été significativement plus faibles chez les patients traités par L’éflornithine comparée à celles traitées avec le mélarsoprol Le nifurtimox, qui est homologué pour le traitement de la maladie de Chagas, a montré une efficacité limitée, quoique limitée, contre la THA de deuxième stade Ces dernières années, les schémas ont été évalués dans le traitement combiné Tb gambiense HAT Nifurtimox-éflornithine de deuxième stade NECT: nifurtimox par voie orale mg / kg / jour par jour plus perfusions d’éflornithine mg / kg / jour pendant des jours s’est avéré être la meilleure combinaison en termes de sécurité et d’efficacité -] Le faible pourcentage de mortalité et les taux de guérison élevés rapportés avec NECT ont incité l’Organisation Mondiale de la Santé à ajouter la combinaison à sa Liste Essentielle de Médicaments en Cependant, la population exposée aux NECT pendant les essais cliniques était limitée. et l’OMS a mis en place un système de pharmacovigilance pour surveiller la sécurité des NECT après leur déploiement dans les pays d’endémie. Parallèlement, l’initiative Drug for Neglected Diseases a lancé un essai pragmatique NECT- FIELD documente l’utilisation de NECT comme traitement de première intention de la deuxième phase de la THA sur le terrain Depuis décembre, MSF a mis en œuvre NECT comme traitement de première intention dans tous ses programmes, y compris dans les régions difficiles du Haut-Uélé et du Bas -Uélé en RDC Nous présentons ici une analyse rétrospective des patients traités par NECT dans les districts d’Uélé et discutons de la sécurité et de la faisabilité de ce traitement dans des zones éloignées et en conflit

Méthodes

Cadre d’étude

Cette étude de cohorte rétrospective a été réalisée dans les Zones de Santé de Doruma et Dingila, Province Orientale, nord-est de la RDC. Tous les patients HAT diagnostiqués sur place ou par des équipes mobiles ont été hospitalisés dans des salles établies par MSF dans les hôpitaux de référence. les hôpitaux de district de Doruma Haut-Uélé ou de Dingila Bas-Uélé, tous deux gérés par le ministère de la Santé de la RDC

Participants et procédures

Tous les patients atteints de THA au deuxième stade et traités par NECT entre janvier et juin ont été inclus dans l’analyse. Les patients étaient principalement congolais, avec une forte proportion de personnes déplacées des régions voisines en raison de l’insécurité rampante.La deuxième étape était définie par la présence de trypanosomes dans le cerveau. CSF liquide ou un compte de leucocytes CSF & gt; cellules / μL chez les patients avec des trypanosomes retrouvés dans la lymphe ou le sang, ou chez les patients avec une haute positive: agglutination sur carte Test de trypanosome TEST CATT Le CATT est une méthode d’agglutination basée sur la détection d’anticorps circulants contre Tb gambiense. le sang reposait sur l’examen microscopique des échantillons Les ganglions lymphatiques cervicaux, lorsqu’ils étaient présents, étaient ponctionnés et le liquide était directement observé au microscope pour la présence de trypanosomes mobiles. Avant la microscopie, les échantillons sanguins étaient soumis à une centrifugation capillaire ou à une mini-centrifugation Les résultats positifs en laboratoire et les numérations leucocytaires du LCR ont été confirmés par des techniciens de laboratoire indépendants. Les cas de perte de cheveux ont été définis comme des patients ayant des antécédents de traitement de la THA et la présence de trypanosomes. dans la lymphe, le sang ou le LCR, ou Nombre de leucocytes CSF & gt; Cellules / μL, augmentées par rapport au nombre précédent ou associées à des caractéristiques cliniques compatibles avec la THA Tous les patients n’ayant pas atteint cette définition au bout de plusieurs mois étaient considérés comme guéris. Les patients atteints de THA au deuxième stade étaient prétraités avec de l’albendazole. Amodiaquine Tous les patients ont reçu des repas par jour kcal / jour pour les patients adultes NECT nifurtimox par voie orale mg / kg toutes les heures pendant plusieurs jours et l’éflornithine par voie intraveineuse mg / kg toutes les heures par jour a été administré à tous les patients HAT à l’exception des femmes enceintes traitées à la pentamidine mg / kg / jour intramusculaire administré après l’accouchement et patients présentant des signes d’insuffisance hépatique traités par éflornithine par voie intraveineuse mg / kg / jour pendant plusieurs jours Eflornithine diluée dans de l’eau distillée et perfusée pendant plusieurs heures Prise directe de nifurtimox, administration hors repas et réadministrés si le vomissement s’est produit en quelques minutes. Tous les patients ont été invités à revenir pour des visites de suivi, et des mois après la sortie Pour les patients diagnostiqués et traités entre janvier et décembre, les résultats du traitement à des mois ont pu être évalués Pour les patients diagnostiqués et traités entre janvier et juin, seul le résultat du traitement à des mois a été recueilli. Les rechutes de NECT ont été traitées avec une combinaison de mélarsoprol par voie intraveineuse mg / kg / jour et de nifurtimox par voie orale mg / kg / jour pendant plusieurs jours

Collecte de données

Les données démographiques et cliniques de base, les données diagnostiques et thérapeutiques, les événements indésirables et les données de suivi en laboratoire ont été saisies dans Epitryps Epicenter, France. En outre, tous les événements indésirables liés au traitement ont été enregistrés dans des formes de pharmacovigilance conçues par l’OMS. basé sur les Critères Communs de Terminologie pour les Événements Défavorables La causalité entre AE et NECT a été évaluée par le médecin traitant comme non reliée, peu susceptible d’être liée, possiblement reliée, probablement liée, certainement liée, ou inconnue La date de début et la durée totale de chaque EI a été enregistré avec les mesures prises et les résultats des rechutes d’AE ont été documentés dans des formulaires de rechute de l’OMS

Analyses statistiques

Les résultats sont présentés avec des médianes et des intervalles interquartiles pour les variables numériques comparées avec le test t de Student. Le test U de Mann-Whitney ou le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour des valeurs non distribuées. La régression logistique a été utilisée pour l’analyse univariée et multivariée des facteurs de risque Seules les variables qui ont montré une association significative P & lt; dans l’analyse univariée ont été inclus dans le modèle multivarié

Éthique

Les données ont été collectées dans le cadre d’un programme de pharmacovigilance de routine Comme pour la plupart des études a posteriori, le consentement éclairé individuel n’a pas été jugé nécessaire conformément aux règles du Comité d’éthique de MSF

RÉSULTATS

Entre janvier et juin, les patients atteints de THA ont été diagnostiqués et traités par MSF à Doruma et Dingila. Figure 2 Parmi les patients de deuxième stade, les femmes enceintes ont été traitées par pentamidine et les patients présentant des signes cliniques d’insuffisance hépatique ont reçu de l’eflornithine en monothérapie. cohorte de l’étude Les patients traités avec NECT avaient un âge médian des années IQR, – ans et% étaient des femmes La cohorte comprenait les enfants:% & lt; ans et% ans Les patients diagnostiqués par dépistage actif représentaient% n = de la cohorte Parmi tous les patients traités par NECT, étaient des cas de rechute. Le tableau montre les caractéristiques démographiques et cliniques de la cohorte.

Tableau Caractéristiques Démographiques et Cliniques des Patients Traités avec la Thérapie de Combinaison Nifurtimox-Eflornithine à Doruma et Dingila, République Démocratique du Congo Caractéristiques du Patient Tous les Patients N = Âge, y, médiane IQR – Age & gt; y Femme Diagnostic par dépistage actif IMC, kg / m, rangea médian – Température corporelle à l’admission, ° C, intervalle médian – Coïnfection paludéenne Score de Karnofsky, gamme médiane – Symptômes à l’admission Maux de tête Arthralgie Prurit Somnolence Fièvre Aménorrhée / impuissance Changements comportementaux Insomnie Convulsion Présence des trypanosomes dans les leucocytes du LCR dans les cellules du LCR / μL – cellules / μL ≥ cellules / μL Caractéristiques du patient Tous les patients N = Âge, y, IQR médian – Âge & gt; y Femme Diagnostic par dépistage actif IMC, kg / m, rangea médian – Température corporelle à l’admission, ° C, intervalle médian – Coïnfection paludéenne Score de Karnofsky, gamme médiane – Symptômes à l’admission Maux de tête Arthralgie Prurit Somnolence Fièvre Aménorrhée / impuissance Changements comportementaux Insomnie Convulsion Présence des trypanosomes dans les CSF leucocytes dans les cellules CSF – cellules / μL – cellules / μL ≥ cellules / μL Les données sont présentées en tant que non% sauf indication contraire. Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; LCR, liquide céphalo-rachidien; IQR, l’IMC interquartile rangea a été calculé uniquement pour les patients & gt; Le score d’état de Karnofsky est une quantification du bien-être général du patient et des activités de la vie quotidienne View Large

Figure Vue largeDownload slideFlame des patients atteints de trypanosomose humaine africaine inclus dans l’étude Abréviations: HAT, trypanosomose humaine africaine; NECT, association thérapeutique nifurtimox-éflornithine; ttt, treatmentFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme de patients atteints de trypanosomose humaine africaine inclus dans l’étude Abréviations: HAT, trypanosomose humaine africaine; NECT, association thérapeutique nifurtimox-éflornithine; ttt, traitement

Événements indésirables

Parmi les patients traités par NECT, la plupart des n = [%] ont eu au moins AE pendant le traitement des EI chez les enfants% Un total d’événements se sont produits pendant l’hospitalisation, avec une moyenne d’EI par gamme de patients, – En moyenne, les adultes ont que les enfants signifient différence = EI par patient; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; La plupart des EI étaient considérés comme étant de grade léger n = [%] ou modéré n = [%] par les médecins. Les grades sévères et les EI très sévères étaient moins fréquents n = [%] et n = [%] respectivement. , étourdissements n =, céphalées n =, et convulsions n = EI ont été considérés comme étant certainement, probablement ou possiblement NECT en% n = des cas par les médecins Tous les EI graves et très sévères ont été considérés comme liés aux NECT Le cas hospitalier Le taux de létalité était faible:% n = Le patient décédé pendant l’hospitalisation présentait des caractéristiques d’encéphalopathie réactive, et le médecin responsable le considérait comme apparenté aux EI. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient les EI les plus fréquemment rapportés. traités par NECT, vomissements%, douleurs abdominales / abdominales% et anorexie% étaient les EI les plus fréquents Chez les jeunes enfants n =, les vomissements étaient souvent rapportés en%, mais aucun ne présentait d’insomnie ou d’anorexie, et aucun AE n’a été classé comme très grave

Tableau Description des effets indésirables observés pendant la polythérapie nifurtimox-éflornithine chez les patients atteints de trypanosomose humaine africaine de deuxième stade dans les hôpitaux de Doruma et de Dingila, en République démocratique du Congo Gravité Gradea, Non% de tous les événements Effets indésirables Nombre d’événements Non% de patients% des enfants & lt; y Temps de survenue, médiane d IQR Durée de l’AE, médiane d IQR Douleurs abdominales / abdominales%%%%% – – Vomissements%%%%%% – – Maux de tête%%%%% – – Douleur musculo-squelettique%%%%% – – Anorexiab%%%%% – – Vertiges%%%%% – – Insomnie%%%%% – – Fatigue%%%%% – – Changement d’humeur / de comportement%%%%%% – – Nausée%%% %% – – Diarrhée%%%%% – – Tremblement%%%%% – – Prurit%%%%% – – Convulsions%%%%%% – – Psychose%%%%% – – Gravité Gradea, Non % de tous les événements Effet indésirable Nombre d’événements Non% de patients Non% d’enfants & lt; y Temps de survenue, médiane d IQR Durée de l’AE, médiane d IQR Douleurs abdominales / abdominales%%%%% – – Vomissements%%%%%% – – Maux de tête%%%%% – – Douleur musculo-squelettique%%%%% – – Anorexiab%%%%% – – Vertiges%%%%% – – Insomnie%%%%% – – Fatigue%%%%% – – Changement d’humeur / de comportement%%%%%% – – Nausée%%% %% – – Diarrhée%%%%% – – Tremblement%%%%% – – Prurit%%%%% – – Convulsion%%%%%% – – Psychose%%%%% – – Abréviations: AE, événement indésirable; IQR, rangea interquartile La sévérité a été classée de légère à fatale selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version b Valeur manquante = View LargeLors de la comparaison avec les patients qui n’ont pas présenté d’EI, l’âge & gt; La probabilité d’avoir une EI a doublé les chances d’apparition de l’EI, tandis que le diagnostic actif a diminué les chances de multiplication par les autres caractéristiques de base incluses dans l’analyse multivariée. risque de développer des effets indésirables pendant le traitement

Tableau Facteurs de risque de survenue ou de survenue d’événements indésirables chez des patients atteints de trypanosomiase humaine africaine de deuxième stade traités par Nifurtimox-Eflornithine dans les hôpitaux de Doruma et Dingila, République Démocratique du Congo Caractérisation du patient à l’admission Univarié OU% CI P Valeur Multivariée OU% CI P Valeur Age & gt; y Non Oui – & lt; – & lt; Sexe Homme Femme – … Détecté par dépistage actif Non Oui – & lt; – Malaria co-infection Non Oui – … Symptômes à l’admission Aménorrhée / impuissance Non Oui – … Arthralgie Non Oui – – Fièvre Non Oui – – Maux de tête Non Oui – … Insomnie Non Oui – … Prurit Non Oui – – Symptômes psychiatriques Non Oui – … Somnolence Non Oui – … Trypanosomes dans le LCR Non Oui – – Leucocytes dans le LCR ≤ × cellules / L – × cellules / L – … ≥ × cellules / L – … Caractéristiques du patient à l’admission Univarié OU% CI P Valeur Multivariée OU% CI P Valeur Âge & gt ; y Non Oui – & lt; – & lt; Sexe Homme Femme – … Détecté par dépistage actif Non Oui – & lt; – Malaria co-infection Non Oui – … Symptômes à l’admission Aménorrhée / impuissance Non Oui – … Arthralgie Non Oui – – Fièvre Non Oui – – Maux de tête Non Oui – … Insomnie Non Oui – … Prurit Non Oui – – Symptômes psychiatriques Non Oui – … Somnolence Non Oui – … Trypanosomes dans le LCR Non Oui – – Leucocytes dans le LCR ≤ × cellules / L – × cellules / L – … ≥ × cellules / L – … Abréviations: IC, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; OU, odds ratio

Adhésion au traitement et au suivi

Six cent soixante-dix-sept patients ont terminé leur traitement. Les raisons de l’abandon incluaient la mort pendant le traitement n =, la toxicité du traitement n =, ou le défaut du patient n = Six mois de données de suivi étaient disponibles pour les patients% et mois de suivi Au mois, les patients% ont été considérés comme ayant rechuté avaient des trypanosomes dans le liquide céphalorachidien, étaient morts, et% étaient considérés comme guéris. Au mois, les patients% ont été considérés comme ayant rechuté avaient des trypanosomes dans le liquide céphalorachidien; considéré guéri Le taux de guérison global était de% / patients pour lesquels un résultat final était disponible

DISCUSSION

Le profil des EI apparaissant dans le traitement observé dans la présente étude est globalement conforme à celui des monothérapies au nifurtimox et à l’éflornithine, bien que l’incidence et la gravité des EI spécifiques semblent plus faibles, probablement en raison Le taux global de guérison était élevé en% et comparable aux chiffres rapportés précédemment Seules des rechutes ont été rapportées, dont les diagnostics ont été diagnostiqués à la visite de suivi du mois, et au mois suivant. Nous avons observé un taux de rechute plus élevé lorsque la NECT était administrée en cas de rechute de la THA que chez les patients traités pour la première fois% Les précédents traitements administrés chez les patients rechutés étaient: pentamidine n =, éflornithine n =, et inconnu n = les rechutes traitées avec NECT dans notre cohorte empêchent toute conclusion définitive, mais cette question devrait être étudiée dans les grandes cohortes. Avec seulement des perfusions sur une semaine, NECT est beaucoup plus facile à administrer que l’éflornithine. Yun et al ont estimé que le coût du traitement, hors frais de médicaments, est réduit de € à € par patient Théoriquement, NECT peut également prévenir l’émergence de la résistance La facilité relative d’administration a permis un déploiement rapide des NECT dans les pays endémiques. Dans la moitié des cas, les patients atteints de THA recevaient encore du mélarsoprol en traitement de première intention; Ce changement dans l’utilisation du traitement est le bienvenu et devrait être davantage encouragé par la constatation que la NECT est bien tolérée sur le terrain. Cependant, NECT ne peut pas encore être considéré comme un traitement idéal. L’administration intraveineuse représente toujours un obstacle certain à l’utilisation dans le cadre des soins primaires Malgré la bonne tolérance générale, certains EI sont gênants. Les vomissements sont fréquents et peuvent entraîner une biodisponibilité insuffisante du nifurtimox, nécessitant une utilisation fréquente d’antiémétiques et une réadministration occasionnelle du nifurtimox. moins fréquente mais source de détresse pour les patients et les proches, et peut être une source de rumeurs au sein des populations locales. En outre, NECT est peu susceptible d’être efficace contre la THA de deuxième stade, le mélarsoprol restant la seule option médicamenteuse. Carences en NECT, le développement d’un médicament oral tel que le fexinidazole est très prometteur [ ] Entre-temps, NECT offre une option de traitement sûre et efficaceCette étude comporte certaines limites Premièrement, hétérogénéité dans la déclaration des EIs Le nombre et la nature des EI saisis dans les formulaires de pharmacovigilance ont varié entre les cliniciens déclarants au cours de la période d’étude. les examens de laboratoire étant limités, le diagnostic reposait principalement sur l’évaluation clinique, empêchant un diagnostic concluant des EI et des causes de décès. En particulier, les anomalies hématologiques telles que la neutropénie, qui est un effet secondaire fréquent de l’éflornithine, n’ont pas pu être évaluées. L’absence d’un groupe témoin comparatif dans notre étude rend difficile la détermination de la relation entre les EI observés et les NECT Les patients hospitalisés atteints de THA de deuxième stade ont généralement de nombreux EI, quel que soit le régime utilisé dans la plupart des cas. , il ne peut être établi de manière concluante si les effets indésirables sont dus au traitement, La proportion élevée de patients atteints d’une maladie précoce de deuxième stade peut également limiter la validité externe de nos résultats. Enfin, l’efficacité de NECT risque d’être surestimée car des mois de données de suivi n’étaient disponibles que pour une fraction de patients, et aucun n’a été suivi jusqu’à mois Une proportion substantielle de rechutes peut effectivement se produire après des mois après le traitement Néanmoins, cette étude fournit des informations cruciales et complète les données de sécurité existantes générées par le seul essai contrôlé randomisé mené jusqu’à présent. ] À noter, notre cohorte comprenait des enfants & lt; Les populations évaluées au cours des essais cliniques sont soumises à des critères spécifiques d’inclusion et d’exclusion, et les patients présentant des comorbidités, les femmes enceintes, les enfants et les personnes âgées sont systématiquement exclus. Les programmes de pharmacovigilance tels que ceux déployés par l’OMS sont particulièrement importants car MSF est l’un des principaux fournisseurs de traitement pour plusieurs maladies tropicales négligées. Les activités de pharmacovigilance fournissent des données d’innocuité complémentaires cruciales sur des thérapies nouvellement développées telles que les NECT. Une telle implication prend tout son sens lorsque MSF a initié et participé au développement de NECT et d’autres nouvelles thérapies.

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués