Combinaison de flucytosine et de fluconazole à haute dose par rapport à la monothérapie par le fluconazole pour le traitement de la méningite cryptococcique: un essai randomisé au Malawi

Contexte La méningite cryptococcique est une cause majeure du virus de l’immunodéficience humaine. La morbidité et la mortalité associées au VIH en Afrique sont nécessaires car l’amphotéricine B n’est ni disponible ni faisable dans de nombreux centres. Le fluconazole à une dose de mg par jour est plus fongicide Par conséquent, nous avons examiné l’effet de l’ajout de la flucytosine par voie orale au fluconazole. Méthodes De février à décembre, des patients séropositifs pour le VIH et antirétroviraux ayant connu leur premier épisode de méningite cryptococcique ont été randomisés pour recevoir des jours de fluconazole mg par jour, seul ou en association avec la flucytosine mg / kg par jour suivi de fluconazole mg par jour, les deux groupes subissant des semaines de suivi. Le critère principal était une activité fongicide précoce, dérivée des cultures quantitatives de liquide céphalorachidien par jour,, , et les points secondaires étaient la sécurité et – et-mort hebdomadaire tyRésultats Quarante et un patients ont été analysés. L’état mental initial, la charge cryptococcique, la pression d’ouverture, le nombre de cellules CD et la charge VIH étaient similaires entre les groupes. Le traitement combiné était plus fongicide que le fluconazole seul. unités [UFC] / mL par jour vs – ± log UFC / mL par jour; P & lt; Le bras combiné a eu moins de décès par semaines% vs% et semaines% vs% Plus de patients ont eu une neutropénie de grade III ou IV avec un traitement combiné vs, dans les premières semaines; P =, mais il n’y avait pas d’augmentation des événements indésirables liés à l’infectionConclusions Les résultats suggèrent que le traitement oral optimal de la méningite cryptococcique est une fluconazole à forte dose avec flucytosine. Des efforts sont nécessaires pour augmenter la disponibilité de la flucytosine en Afrique isrctnorg Identifiant: ISRCTN

Dans les régions du monde où la prévalence du VIH et l’accès au traitement antirétroviral sont limitées, le Cryptococcus neoformans est devenu la principale cause de méningite chez l’adulte et une maladie fréquente du sida De plus, malgré la disponibilité croissante du traitement antirétroviral , les obstacles au traitement antifongique efficace ont conspiré pour faire de la cryptococcose parmi les causes les plus fréquentes de décès liés au VIH , avec un taux de mortalité hebdomadaire de% -% [, -] Dans les pays développés où l’amphotéricine B et la flucytosine sont facilement disponibles Cependant, de nombreux pays subsahariens manquent de ressources pour obtenir et administrer l’amphotéricine B et la flucytosine, en se fiant plutôt au fluconazole donné. Le taux de diminution des néoformans C dans le liquide céphalorachidien une comparaison rapide et peu coûteuse de l’activité fongicide des régimes de traitement et offre une plus grande puissance statistique que les points finaux cliniques dans sma En outre, le taux de clairance de l’infection est indépendamment associé à la survie à et semaines Les doses de fluconazole précédemment utilisées – mg par jour sont essentiellement fongistatiques , mais des doses plus élevées sont associées à une clairance plus rapide de l’infection. une étude menée en Ouganda a montré que les doses de mg par jour semblaient sans danger et produisaient une clairance cryptococcique plus rapide que les mg par jour Des données limitées suggèrent que la combinaison de flucytosine et de fluconazole améliore les résultats cliniques et le temps de stérilisation du LCR [,,] où le traitement standard comprenait du fluconazole mg par jour depuis , nous avons mené un essai ouvert, randomisé et contrôlé pour déterminer si l’ajout de flucytosine à des doses élevées de fluconazole mg par jour pendant les premières semaines de traitement de la méningite cryptococcique augmentait le taux de Autorisation d’infection par la LCR

Méthodes

Le projet UNC de l’Université de Caroline du Nord (http: // iduncedu / Malawi) fournit des soins aux patients, des laboratoires et des formations et mène des recherches cliniques à l’hôpital central de Kamuzu, un centre de référence tertiaire à Lilongwe au Malawi. personnes infectées Également situé sur le campus de l’hôpital central de Kamuzu, la clinique Lighthouse Trust fournit des soins gratuits pour le VIH à & gt; Cette étude a été réalisée par le projet UNC et parrainée par l’Université St George de Londres et l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. L’approbation a été obtenue auprès du Comité national de recherche en sciences de la santé du Malawi. Comité d’éthique couvrant l’Université St George de Londres L’essai a été enregistré ISRCTN à http: //www.controlled-trialcom Un comité de surveillance de l’innocuité des données a examiné les résultats et les événements indésirables après analyse des premiers patientsParticipants et procédures De février à décembre, nous avons été séropositifs adultes avec leur premier épisode de méningite cryptococcique, diagnostiqué par l’encre CSF Inde ou l’antigène cryptococcique Figure Nous avons exclu ceux avec une concentration d’alanine aminotransférase & gt; UI / mL, numération des neutrophiles & lt; × cellules / mL, numération plaquettaire & lt;, × plaquettes / mL, grossesse, allaitement ou autres contre-indications pour l’étude des médicaments Les patients recevant déjà un traitement antirétroviral ont également été exclus. fardeau et à cause des interactions entre la névirapine et le fluconazole [,,] Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant ou du plus proche parent avant la randomisation. Les participants ont été stratifiés par score de GCS de Glasgow Coma Scale ou & lt; et attribué à un groupe d’intervention par une liste générée par ordinateur aléatoire dans une taille de bloc de

d en doses; Valeant Pharmaceuticals Quatre patients ont reçu du fluconazole par voie intraveineuse dans le cadre de leur traitement initial de la semaine dans le groupe monothérapie de fluconazole, dans le groupe de la combinaison; Les autres patients ont reçu des soins hospitaliers standard, y compris des liquides intraveineux lorsque cela était indiqué. Après des semaines, tous les patients recevaient mg ​​de fluconazole par jour, sauf s’ils prenaient de la rifampicine, auquel cas les doses de fluconazole étaient augmentées de Les doses de fluconosine et de flucytosine ont été ajustées en fonction de la fonction rénale. La posologie de flucytosine a été réduite de% pour neutropénie ou thrombocytopénie de grade III et l’utilisation du médicament a été interrompue pour des effets toxiques de grade IV après des semaines de traitement antifongique. , lamivudine, et névirapine selon les directives nationales du Malawi La dose de fluconazole a été diminuée à mg par jour pour minimiser le risque théorique de toxicité à la névirapine Les participants ont été observés pendant des semaines après l’enrôlement. jour indéfinimentÉvaluation et résultats En outre à la ponction lombaire de diagnostic initial, nous avons effectué une ponction lombaire avec mesure de la pression d’ouverture et de la culture CSF quantitative sur les jours de traitement,,, et les patients avec une pression d’ouverture élevée & gt; cm HO a eu des ponctions lombaires plus fréquentes selon les directives , et des cultures quantitatives ont également été effectuées sur ces échantillons. Des cultures quantitatives ont été étalées en dilution en série, comme décrit précédemment , et la dilution avec les colonies les moins, mais au moins Le calcul des résultats quantitatifs de culture cryptococcique a été masqué pour le groupe de traitement. Les taux de clairance cryptococcique ont été calculés à l’aide d’une statistique récapitulative pour chaque patient, définie comme la diminution du nombre de log UFC en utilisant des unités de CFU par μL. La pente de la régression linéaire du log UFC compte le temps pour chaque patient, comme décrit précédemment Tous les points de données ont été analysés sauf les cultures stériles la deuxième semaine si ces valeurs diminuaient la pente car la stérilité aurait été atteinte avant la ponction lombaire et cette valeur sous-estimerait donc la pente réelle En plus de l’évaluation clinique, les tests d’éline comprenaient la mesure des composants hématologiques, l’aspartate aminotransférase, l’alanine aminotransférase, la créatinine, les cellules CD et la charge VIH, effectuées par un laboratoire certifié. Pendant les premières semaines, les patients ont subi au moins une numération leucocytaire par semaine et l’aspartate aminotransférase. Analyses chimiques une fois par semaine Les mesures de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase ont été répétées en semaines, et de l’étude. Les effets indésirables cliniques et biologiques ont été classés en utilisant le tableau de toxicité publié par l’Institut national de l’allergie et des maladies infectieuses , National Institutes of Health La principale mesure des résultats était le taux moyen de diminution du nombre de cryptocoques du LCR ou de l’activité fongicide précoce pour chaque groupe de traitement. Les critères secondaires étaient les événements indésirables graves, les effets toxiques en laboratoire et la mortalité. caractéristiques de base des groupes de traitement en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test U de Mann-Whitney pour les variables continues La régression linéaire a été utilisée pour comparer l’activité fongicide précoce par groupe de traitement, en ajustant aux autres variables intervalles de confiance CI et niveaux de signification [,,] nombre de cellules CD, pression d’ouverture, et numération des globules blancs du LCR ont été classés en groupes de taille égale La mortalité a été examinée en utilisant la régression de Cox. La signification statistique a été évaluée en utilisant le test du rapport de vraisemblance. Dans un essai antérieur, l’addition de flucytosine à l’amphotéricine B a été associée à une augmentation en% de l’activité fongicide précoce. Le plan initial était d’inscrire les patients, en assurant une pat évaluable en fonction du fait que cela donnerait au% pouvoir de détecter une augmentation en% de l’activité fongicide précoce avec l’addition de flucytosine au fluconazole en utilisant un niveau de signification bilatéral. On a supposé une activité fongicide précoce optimale de – log UFC / mL par jour Cependant, l’essai a été arrêté tôt après l’analyse prévue du comité de surveillance de l’innocuité des données des premiers patients a trouvé une différence statistiquement significative P & lt; parmi les taux de clairance fongique de la FEC-jour, qui était le principal résultat de l’étude

Résultats

Quarante-quatre patients ont été randomisés, mais ont ensuite été trouvés pour répondre aux critères d’exclusion allaitaient, avaient été diagnostiqués à tort comme ayant une cryptococcose après une erreur d’échantillon, et avaient des cultures de LCR négatives malgré des résultats positifs au test antigène sérique. Les caractéristiques du laboratoire étaient similaires entre les groupes. Au moment de l’enrôlement,% des patients recevaient un traitement concomitant par la rifampicine pour un diagnostic antérieur de tuberculose. Globalement,% présentaient un état mental anormal, défini comme un score GCS inférieur à Un patient sous fluconazole en monothérapie bras a été perdu à suivre le jour, quand sa famille a décidé de le ramener à la maison

Tableau View largeTableau de téléchargementBaseeline Caractéristiques cliniques et de laboratoireTable View largeTableau de téléchargementBaseline Caractéristiques cliniques et biologiquesActivité fongicide précoce Le taux de clairance fongique n’a pas pu être calculé chez les patients du bras fluconazole seul et du bras mixte, qui sont morts n = ou ont été perdus de vue n = avant la deuxième ponction lombaire Le taux d’élimination de l’infection était plus rapide dans le bras combiné que dans le groupe fluconazole seul. Figure L’activité fongicide précoce moyenne SD était de ± log UFC / mL par jour en monothérapie et de ± UFC / mL par jour pour fluconazole plus flucytosine La différence dans l’activité fongicide précoce était journal CFU / mL par jour% CI, – log CFU / mL par jour; P & lt; Quatre patients dans le bras de combinaison et dans le bras de monothérapie ont eu des cultures stériles de CSF par jour

Figure Vue largeDownload slideDecrease dans Cryptococcus neoformans dénombrements dans le temps par groupe de traitement A, Fluconazole mg par jour groupe monothérapie n = B, fluconazole mg par jour plus groupe de thérapie de combinaison flucytosine n = Les lignes pointillées représentent un seuil de × CFU / ml pour faciliter la comparaison visuelle Chaque ligne représente les résultats d ‘un seul patient. Le taux moyen de diminution du log de CFU ou de l’ activité fongicide précoce était significativement plus élevé chez les patients recevant une combinaison CFU par jour par rapport à l ‘UFC en monothérapie – log par jour; Diminuer le nombre de Cryptococcus neoformans dans le temps par groupe de traitement A, Fluconazole mg par jour en monothérapie groupe n = B, fluconazole mg par jour plus groupe de traitement par flucytosine en combinaison n = Les lignes pointillées représentent un seuil de × UFC / mL pour aider comparaison visuelle Chaque ligne représente les résultats d’un seul patient. Le taux moyen de diminution du log UFC ou de l’activité fongicide précoce était significativement plus élevé chez les patients recevant une combinaison CFU par jour par rapport à monothérapie – log UFC par jour; P = Des variables examinées dans cet ensemble de données âge, sexe, poids, altération de l’état mental, rifampicine concomitante, numération des cellules CD, charge VIH, charge de base, pression d’ouverture, numération des globules blancs dans le LCR, seule autre variable associée avec une activité fongicide précoce était une thérapie antituberculeuse concomitante; L’ajustement pour la rifampicine ou les variables associées au taux de clairance de l’infection dans d’autres ensembles de données plus importants, le nombre de cellules CD et la charge de l’organisme de base n’ont pas changé la force de l’association fongicide précoce. activité et bras de traitement: dans un modèle incluant le bras de traitement et la rifampicine concomitante, la différence d’activité fongicide précoce entre les bras de traitement était de log UFC / mL par jour% IC, – log UFC / mL par jour; P & lt; La différence d’activité fongicide précoce entre les patients qui prenaient ou non de la rifampicine était de log UFC / mL par jour% IC, – log UFC / mL par jour; P = Mortalité Le bras de combinaison a eu moins de décès aux semaines [%] de vs [%] de et aux semaines [%] de vs [%] du tableau

Table View largeTéléchargement de diapositiveDécès de patients, par cause présumée de décèsTable Voir grandTéléchargement de diapositiveDécès de patients, par cause présumée de décèsSécurité Il y a eu plus d’épisodes de neutropénie dans les groupes de classification III et IV au cours des premières semaines; Spécifiquement, le patient du bras combiné a développé une neutropénie de grade III le jour, dernier jour du traitement par flucytosine selon le protocole. Pour les autres patients ayant développé une neutropénie pendant la prise de flucytosine, l’utilisation du médicament a été interrompue pendant la deuxième semaine de traitement. de ces patients avaient un nombre normal de neutrophiles lors de tests supplémentaires, le traitement par flucytosine a été repris et le traitement a été interrompu. Les autres patients ont développé une phlébite intraveineuse périphérique, neutropénique, qui s’est résorbée avec des antibiotiques et enlevé le cathéter. La neutropénie restante chez les patients recevant une polythérapie et recevant du fluconazole en monothérapie s’est résolue spontanément lors d’un prélèvement sanguin de suivi sans intervention.

Table View largeTableau de téléchargementNombre d’événements indésirables de laboratoire dans les premières semaines, par grade de EventTable Voir grandTableau de téléchargementNombre d’événements indésirables de laboratoire dans les premières semaines, par grade d’événementUn autre patient présentant une méningite sévère Pression d’ouverture CSF cm cm à l’admission, augmentant à cm HO le jour malgré des ponctions lombaires supplémentaires et un score GCS tout au long de l’hospitalisation a eu un nombre normal de neutrophiles, sans réduction de numération, pendant les semaines de traitement par flucytosine. Le jour, le patient a développé une infection urinaire avec une neutropénie de grade IV. antibiotiques appropriés Ce décès a été rapporté comme possiblement lié à la flucytosine Il n’y avait pas d’augmentation des effets indésirables graves liés à l’infection dans le groupe association versus fluconazole et aucune différence dans les taux d’autres tableaux de laboratoire ou événements cliniques indésirables. anomalies de test liées à fluconazoleAssociation de taux Dans cette étude, le taux de clairance de l’infection était associé à la mortalité hebdomadaire en analyse univariée HR pour chaque diminution du taux de quartile de clairance; % CI, -; P = Dans une cohorte combinée publiée récemment, le taux de clairance de l’infection était associé à la mortalité de la semaine, indépendamment de l’état mental altéré et de la charge fongique de référence, les autres facteurs pronostiques majeurs. cohorte maintenant totalisant les patients et le taux de clairance a été ajusté sur une échelle de continuum, le HR pour la mort après ajustement pour l’état mental altéré et le compte de l’organisme de référence était% CI, -; P & lt; en semaines et% IC, -; P = à semaines pour chaque unité -log diminution du taux de diminution du nombre d’organismes

Discussion

Bien que cette étude soit trop petite pour conclure à un bénéfice clinique, étant donné l’association de l’activité fongicide précoce à la survie dans cette analyse et dans les précédentes , l’amélioration de l’activité fongicide avec polythérapie suggère également un avantage de survie. un effet additif lorsqu’il est combiné avec le fluconazole dans des modèles murins d’infection cryptococcique , mais pas dans une étude chez le lapin Une étude sur des souris a évalué une gamme de doses de fluconazole et de flucytosine avec l’amphotéricine B Des essais cliniques associant le fluconazole en mg par jour à des doses élevées de flucytosine en mg / kg par jour pendant des semaines ont produit un temps médian relativement court de stérilisation du LCR de plusieurs jours, mais aucun effet indésirable n’a été observé. semaines ont été fréquentes Deux essais subséquents ont suggéré un effet additif lorsque le fluconazole était associé au flucyto. Dans le premier essai, la dose de fluconazole était faible par jour Dans le second essai, la flucytosine en mg / kg par jour a été administrée pendant des semaines avec des doses croissantes de fluconazole et présentait un avantage additif. Comme le suggère ce dernier essai et les données antérieures sur la souris, nous avons utilisé du fluconazole à haute dose et de la flucytosine à faible dose pour démontrer sans équivoque l’efficacité microbiologique de la combinaison de la flucytosine et de la fluconosine. avec la fluconazoleNeutropenia, bien que plus fréquente dans le bras de combinaison par rapport au fluconazole seul, n’était pas un problème cliniquement significatif dans la plupart des cas et un traitement rarement limité dans cette étude, suggérant que la flucytosine pourrait être utilisée avec avantage dans les ressources limitées. était trop petit pour traiter correctement les problèmes de toxicité Une étude antérieure utilisant flucytosine mg / kg par jour, mais pendant des semaines dans Au cours d’une étude en cours au Cap en utilisant des semaines de flucytosine avec l’amphotéricine B,% des patients ont développé une neutropénie de grade IV JNJ, SJ et TSH; En Thaïlande, le même schéma de flucytosine n’a pas été associé à une neutropénie significative et aucun patient n’a interrompu le traitement par flucytosine avant des semaines. Dans ce contexte, la biodisponibilité de la flucytosine par voie orale était inférieure à celle de la flucytosine par voie intraveineuse. associée à des effets toxiques sur la moelle osseuse L’analyse des taux de flucytosine et de fluorouracile dans cet essai déterminera si la biodisponibilité ou la conversion intestinale de la flucytosine en fluorouracil est différente chez les patients en Afrique Il sera important de surveiller la tolérabilité de la flucytosine en Afrique Le potentiel de toxicité doit être mis en balance avec l’avantage de la flucytosine en termes d’efficacité antifongique et éventuellement de survie. L’analyse des taux sériques et de fluconazole du LCR dans cet essai permettra de clarifier les avantages de la flucytosine. effet de la rifampicine o n La biodisponibilité du fluconazole L’association de rifampicine concomitante à des taux réduits de clairance fongique implique une réduction cliniquement significative des taux de fluconazole et suggère que, même à des doses relativement élevées, le fluconazole devrait être augmenté avec la rifampicine. Cependant, le taux d’élimination de l’infection est inacceptable et les taux de mortalité sont inacceptablement élevés à cette dose Même avec une dose de mg de fluconazole par jour, les deux dans cette étude et en Ouganda , le taux de clairance fongique, bien que plus rapide, était bien inférieur à celui de l’amphotéricine B Bien qu’il soit impossible de comparer avec précision les pentes précoces de l’activité fongicide chez des populations différentes, la combinaison fluconazole mg par jour et flucytosine étudié dans cet essai est le plus rapidement fongicide Jusqu’à présent, dans de nombreuses régions du monde en développement, les ressources limitées, le personnel et les installations cliniques et de laboratoire empêchent l’utilisation de l’amphotéricine B standard pendant une semaine. Jusqu’à ce que ces problèmes soient résolus, nos résultats soutiennent qu’un accès plus large à la flucytosine devrait être une priorité dans les milieux à ressources limitées. La flucytosine est une molécule simple qui n’est pas brevetée et qui a déjà été enregistrée en Afrique du Sud. en outre, un court traitement par l’amphotéricine B, qui devrait nécessiter une surveillance supplémentaire minime et être plus facile à mettre en œuvre par rapport aux traitements par l’amphotéricine B standard pendant une semaine.

Remerciements

Soutien financier Conseil de recherches médicales Royaume-Uni et le Centre de recherche sur le SIDA de l’UNC NIAID P-AIPotentiel de conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits