Candidose muqueuse réfractaire dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine avancée

Nous avons mené une étude prospective multicentrique sur les facteurs de risque, l’histoire naturelle et les résultats de la candidose muqueuse réfractaire au fluconazole chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine avancée. à résoudre malgré des jours de traitement avec des doses quotidiennes ≥ mg de fluconazole Trente-six personnes avaient FRMC, par voie orale; , oesophagienne, pour une incidence de par année-années total des années de suivi Dans un modèle multivarié, l’utilisation de triméthoprime-sulfaméthoxazole dans les mois de risque relatif d’inscription [RR]; P = et l’utilisation de fluconazole tous les jours ou tous les deux jours RR,; En conclusion, l’incidence annuelle de FRMC était <%> La candidose réfractaire était un mauvais indicateur pronostique. L’utilisation quotidienne ou quotidienne du fluconazole était faible. associé au développement d’une infection réfractaire

À l’époque précédant l’utilisation de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART, la candidose muqueuse était un problème fréquent chez les personnes infectées par le VIH En général, cette maladie était relativement facile à traiter avec un traitement antifongique topique ou systémique. FROC a commencé à apparaître, après l’utilisation de fluconazole pour le traitement et la prophylaxie de nombreuses infections fongiques sont devenues répandues Ces premiers rapports ont documenté que FROC était souvent difficile à traiter et exigeait fréquemment l’utilisation de l’amphotéricine parentérale. l’incidence du FROC variait de% à% [,,,] Les facteurs de risque, l’histoire naturelle, et les résultats de FROC n’étaient pas clairement décrits Bien que l’utilisation de fluconazole était associée au développement de FROC, il n’était pas clair si l’utilisation épisodique ou continue était plus susceptible d’être associée au développement de l’infection réfractaire Par conséquent, nous avons conçu une étude observationnelle prospective pour déterminer l’incidence, les facteurs de risque et les résultats de la candidose muqueuse réfractaire au fluconazole chez les patients présentant une infection à VIH avancée Il est important de noter que cette étude a été réalisée avant l’utilisation du HAART et la mesure des taux plasmatiques d’ARN VIH est devenu routine

Méthodes

La présence d’hyphes ou de pseudohyphae sur examen cytologique en présence d’un syndrome clinique compatible: prurit vaginal, pertes vaginales et / ou éruption maculo-papuleuse sur la vulve La candidose réfractaire au fluconazole a été définie comme celle qui ne s’est pas résolue avec des jours de traitement Les chercheurs des sites d’étude ont été invités à évaluer les dossiers médicaux des participants afin de minimiser la possibilité de l’absence de paramètres. L’utilisation continue du fluconazole au moment de l’inclusion dans l’étude a été définie comme l’administration du fluconazole à une dose minimale de mg / j. de ≥ mg par jour ou tous les deux jours pendant ≥ semaines immédiatement avant l’inscription L’utilisation continue pendant le suivi prospectif a été définie comme ≥ mg par jour ou tous les deux jours pendant au moins% des jours depuis la visite précédente. comme l’administration de ≥ mg / j, pour un total de jours au cours des mois précédents, sans répondant aux critères d’utilisation continue du fluconazole L’utilisation épisodique du fluconazole au cours du suivi prospectif a été définie de la même manière pour la période suivant la dernière visite d’étudeMicrobiologie Des cultures ont été demandées pour tous les patients ayant développé une infection réfractaire au fluconazole. Sur les sites d’étude, des spécimens pour des cultures de surveillance de Candida ont été obtenus à partir de l’oropharynx et du vagin au départ et chaque mois par écouvillonnage du muqueuse buccale et muqueuse vaginale Toutes les cultures de Candida ont été initialement traitées dans les laboratoires de microbiologie de chaque site d’étude. Tous les isolats ont été identifiés par un comité national standard pour les étalons de laboratoire cliniquesNCCLS Un minimum de colonies a été repiqué sur gélose de Sabouraud , et envoyé au laboratoire de base à Washington U St Louis, MO pour des tests de sensibilité in vitro au moyen d’un test de microtitrage basé sur le test de dilution de macrotitrage standard NCCLS Des isolats ont été repoussés sur agar de Sabouraud pour h à ° C Des suspensions cellulaires contenant des organismes × ont été diluées dans RPMI- Le fluconazole a été dilué dans de l’eau stérile à des concentrations variant de μg / mL à μg / mL. Vingt microlitres de chaque dilution de médicament ont été ajoutés à μL de suspension d’organisme, ce qui a donné une concentration finale de Les bacs ont été lus en double et les isolats de contrôle de croissance sensibles et résistants. Les plateaux ont été lus et h d’incubation. Les susceptibilités in vitro ont été rapportées comme valeurs CMI à h. La qualité des tests de sensibilité in vitro a été confirmée par le Fungus Testing Laboratory du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à San Anto nio Il y avait un accord des susceptibilités in fluconazole in vitro, dans la dilution du tube, pour% des isolats testés à chaque laboratoire. Analyses statistiques Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SAS SAS Institute, Cary, NC Pour toutes les analyses, P & lt; Les taux d’incidence sont rapportés en nombre de cas réfractaires au fluconazole par année-personne de suivi. Les analyses univariées des facteurs de base associés au développement de l’insuffisance du fluconazole ont été réalisées pour tous les patients n =, en utilisant un modèle de risques proportionnels de Cox Les analyses univariées de l’étude au cours des facteurs d’étude associés au développement de l’échec du fluconazole ont été réalisées en utilisant un modèle de risques proportionnels de Cox. Les patients étaient exclus du modèle à l’étude s’ils n’avaient pas eu l’opportunité de développer une maladie réfractaire au fluconazole. les patients ont été exclus s’ils n’avaient pas été exposés au fluconazole dans les mois suivant l’inscription à l’étude ou pendant l’étude ou n’avaient pas eu d’épisodes de candidose muqueuse dans les mois suivant l’inclusion dans l’étude ou dans l’étude. développement d’une infection réfractaire avec un changement unitaire de la dose totale de fluconazo en grammes, la dose quotidienne moyenne de fluconazole en mg / j et la durée d’utilisation du fluconazole en pourcentage du temps pour lequel le médicament a été reçu pendant l’étude. Chacun de ces paramètres a été divisé en quartiles. Les deuxième, troisième et quatrième quartiles ont été évalués contre le quartile inférieur Une covariable dépendant du temps pour l’utilisation continue ou épisodique ou non du fluconazole a également été considérée comme facteur de risque pour le développement de l’insuffisance du fluconazoleUn algorithme de sélection du modèle rétrograde a été utilisé pour déterminer le modèle multivarié final. dans le modèle multivarié À chaque étape, la variable la moins significative a été supprimée et la sélection s’est poursuivie jusqu’à ce que toutes les covariables retenues aient atteint la signification au niveau de pourcentage.

Résultats

Un total de patients a été inclus dans les centres d’étude ACTG Dix patients ont été exclus de l’analyse finale en raison d’antécédents d’infection réfractaire au fluconazole. Les caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau. L’incidence et la prévalence des épisodes de candidose Trente-six patients ont eu un épisode confirmé d’infection réfractaire au fluconazole: candidose buccale et candidose œsophagienne Il n’y a eu aucun épisode confirmé de candidose vaginale réfractaire au fluconazole L’incidence estimée de l’échec du fluconazole était par personne-années de suivi n = La proportion estimée d’échecs de fluconazole dans l’année était%% IC,% -% [estimation de Kaplan-Meier de la distribution de survie sans candidose] Vingt-neuf des patients% avaient des échantillons de culture obtenus au moment de l’échec Candida albicans a été récupéré à partir de%, soit comme seul isolat n = soit avec Candida krusei n = ou Candida glabrata n = One Patients% avaient seulement C glabrata isolé Les résultats des tests de sensibilité in vitro contre le fluconazole étaient disponibles pour% des patients Soixante-neuf pour cent des patients n = avaient un isolat récupéré pour lequel la CMI du fluconazole était ≥ μg / mL; % n = avait un isolat récupéré avec une CMI de μg / mL; % n = avait un isolat récupéré avec une CMI de μg / mL; et% n = un isolat récupéré avec un CMI ≤ μg / mLA niveau de fluconazole sérique aléatoire était disponible pour% des patients Tous les patients testés avaient une quantité mesurable de fluconazole lorsque leur premier épisode de candidose réfractaire était diagnostiqué niveau moyen, μg / mL; intervalle, – μg / mL Un patient avec une candidose cliniquement réfractaire due à un organisme sensible au fluconazole CMI, ≤ μg / mL avait un taux aléatoire de fluconazole de μg / mLL’analyse multivariée des facteurs de base a démontré que l’utilisation de la prophylaxie avec triméthoprime-sulfaméthoxazole -SMZ et l’apparition plus fréquente d’épisodes antérieurs de candidose orale ou œsophagienne étaient significativement associés au développement d’une table d’infection réfractaire au fluconazole. Il y avait une tendance vers un taux plus élevé d’échec du fluconazole chez les patients ayant des antécédents de MAC. Les études ont mis en évidence une association significative entre l’allongement de la durée d’utilisation et des doses moyennes journalières plus élevées de fluconazole à l’évolution du tableau des infections réfractaires. Dans une analyse actualisée, l’utilisation continue du fluconazole était significativement associée à l’échec du fluconazole. risque [RR],; % CI, -; P =, modèle à risques proportionnels de Cox En revanche, il n’y avait pas d’association significative entre l’utilisation intermittente de fluconazole vs aucune utilisation et le développement de l’insuffisance de fluconazole RR; % CI, -; P =, modèle à risques proportionnels de Cox En outre, la dose totale de fluconazole n’était pas significativement associée au développement d’une infection réfractaire. Dans le modèle multivarié de facteurs de base, les suivants étaient significativement associés au développement d’une infection réfractaire au fluconazole: SMZ RR,; % CI, -; P =, modèle de risques proportionnels de Cox; apparition de – épisodes vs aucune candidose oesophagienne au cours des mois précédant l’inscription RR; % CI, -; P =, modèle de risques proportionnels de Cox; apparition de – épisodes vs aucune de candidose buccale dans les mois de l’inscription à l’étude RR; % CI, -; P =, modèle de risques proportionnels de Cox; et l’occurrence de & gt; épisodes vs aucun de la candidose orale dans les mois de l’inscription à l’étude RR; % CI, -; P =, modèle à risques proportionnels de Cox Le modèle multivarié final pour les facteurs de base et à l’étude est présenté dans le tableau L’information sur le traitement pour l’épisode initial d’échec du fluconazole était disponible pour les patients. Quinze pour cent continuaient de recevoir le fluconazole après échec clinique. , leur dose quotidienne de fluconazole a augmenté à ≥ mg, mais l’état de% ne s’est pas amélioré avec des doses plus élevées Quatre patients ont continué à recevoir du fluconazole à raison de mg par jour: l’état de ces patients s’est amélioré après un minimum de semaines de traitement. Les patients restants qui ont pris fluconazole ont utilisé une dose non spécifiée avec le clotrimazole, et l’état des deux a finalement amélioré Six patients sont passés à des gélules d’itraconazole, ce qui a entraîné une amélioration de l’état de l’amphotéricine B par voie parentérale. ont répondu au traitement avec% de violet de gentiane et un autre à clotrimazole troche s Un patient a cessé toute thérapie antifongique et a eu un muguet persistant jusqu’à la mort. Un rechute de FROC est survenu chez% des patients ayant une réponse initiale. Vingt patients atteints de FROC sont morts pendant l’étude. La durée médiane de survie était de plusieurs semaines après le diagnostic. pour les patients dont le diagnostic était un premier épisode de PCP n =; semaines, MAC maladie n =; semaines, ou maladie à CMV n =; semaines

Discussion

Parmi les personnes ayant eu un FROC, les autres ont démontré que le risque de FROC augmente avec des doses plus élevées de fluconazole Contrairement à Heald et al , nous n’avons pas trouvé de traitement épisodique associé au fluconazole associé à l’émergence de FROCFinalement, plusieurs autres facteurs étaient associés au développement de FROC. La candidose buccale ou œsophagienne fréquemment récurrente au départ et l’utilisation chronique du TMP-SMZ comme prophylaxie du PCP étaient significativement associées au développement du FROC. Il est possible que l’utilisation à long terme de Les antibiotiques, tels que le TMP-SMZ, pourraient altérer la flore de la cavité buccale et prédisposer les patients à des épisodes plus fréquents de candidose. En outre, la plupart de nos patients pourraient être prédisposés au FROC, dont les isolats étaient disponibles. tests de sensibilité in vitro, étaient résistants à la CMI du fluconazole, ≥ μg / mL Ceci est cohérent avec les autres observations La plupart des cas réfractaires s ont été associés à la récupération de C albicans L’isolement des espèces non albicans Candida de personnes avec FROC était rare, malgré une forte exposition au fluconazole. Nous avons observé une tendance vers le développement de FROC chez les patients ayant des antécédents de MAC, ce qui pourrait bien être lié à l’utilisation chronique d’antibiotiques à large spectre pour la prise en charge de la MAC disséminée Il n’y avait pas de corrélation entre le développement du FROC et le nombre de maladies opportunistes antérieures, l’utilisation de données antirétrovirales non présentées, le sexe ou la présence antérieure de PCP La morbidité et la mortalité associées au FROC étaient significatives La réponse au traitement était insuffisante, mais l’amphotéricine B parentérale était la plus puissante. La rechute du FROC est survenue en% du temps de survie médian du diagnostic du FROC à la mort seulement en quelques semaines. temps médian de survie après le diagnostic de maladie MAC, CMV ou PCP Nos observations sur l’efficacité du traitement pour le FROC sont comparables à ceux des récents rapports d’essais contrôlés de solution d’itraconazole et de solution orale d’amphotéricine B, avec des taux de réponse de% -% dans plusieurs études Le taux de rechute était de% en essai de solution d’itraconazole. Le temps de survie moyen des semaines chez les patients atteints de FROC De toute évidence, le développement du FROC laisse présager un très mauvais pronostic Cette étude a des implications importantes pour les patients atteints du VIH avancé qui prennent du fluconazole. Notre étude indique que chaque jour Le fait que le fluconazole soit associé à la prophylaxie par le fluconazole, suggère que le fluconazole est mieux utilisé épisodiquement, bien qu’un essai contrôlé randomisé soit nécessaire pour confirmer cette hypothèse [ ] Il peut être prudent d’éviter l’utilisation continue de fluconazole, sauf pour les patients atteints de maladies fongiques invasives telles que cryptoc méningite occulaire, jusqu’à ce que les résultats d’un essai clinique randomisé soient disponibles.Cette étude a été conçue et réalisée avant l’utilisation d’un traitement antirétroviral puissant et la mesure des taux plasmatiques d’ARN VIH est devenue courante. L’incidence des infections opportunistes, y compris FROC, a diminué. Cependant, les résultats de cette étude peuvent toujours être utiles, car de nombreux patients atteints d’une infection à VIH avancée ne prennent pas de traitement antirétroviral puissant et utilisent toujours le fluconazole. Les taux plasmatiques d’ARN du VIH sont de bons prédicteurs de la colonisation oropharyngée par Candida. On ne sait pas si ce marqueur peut prédire l’occurrence de FROC et n’a pas été évalué dans cette étude. Enfin, on ne sait pas si ces résultats s’appliqueront aux personnes ayant un faible nombre de lymphocytes CD qui présentent un échec virologique du traitement antirétroviral. En conclusion, fluconazole candidose buccale réfractaire est un problème potentiellement important pour la personne La définition clinique de l’infection réfractaire au fluconazole développée dans cette étude est bien corrélée avec une sensibilité in vitro réduite et de mauvais résultats cliniques. Les facteurs cliniques associés à l’apparition de la candidose réfractaire au fluconazole incluent une exposition prolongée au fluconazole, des doses de fluconazole, des épisodes plus fréquents de candidose buccale ou œsophagienne, l’utilisation chronique de TMP-SMZ et, possiblement, la survenue antérieure d’une MAC. Il est probable que plusieurs de ces facteurs sont nécessaires au développement d’une infection réfractaire au fluconazole. L’amphotéricine B parentérale reste la thérapie la plus efficace Les rechutes sont fréquentes et un traitement d’entretien est habituellement nécessaire Le pronostic est extrêmement mauvais pour les personnes qui développent une candidose buccale réfractaire au fluconazole. ne reçoivent pas de médicaments antirétroviraux efficaces ications

Équipe du groupe d’étude sur les essais cliniques sur le sida chez les adultes

Voici une liste des autres sites participants et des personnes qui ont contribué de façon significative à la conception et à la conduite de l’étude: Linda Brasington, Carol Greisberger, Ross Hewitt et Richard Reichman University of Rochester; Tom Stiffler, Mike Conklin et Michael Klebert Université de Washington; Robert J Fass, Michael F Para et Judith L Neidig Ohio State University; Harold Kessler et Robert Murphy Rush-presbytérien St Luke’s Medical Center; Joseph Pulvirenti Cook County Hospital; Ken Skahan, Steve Kralovic, Diane Daria et l’Université Pam Daniel de Cincinnati; Dorcas Baker, Melody Higgins et Linda Apuzzo, Université Johns Hopkins; Eden Akavia, Melissa Vidic, Victoria Rosenwald et Jane Dowling, Université de New York; Thomas Hooton, Ann Collier, Becky Royer et l’Université Karen Novak de Washington; Steven C Johnson, Nancy Madinger, Suzanne Fiorillo, et Caitlin Magee Université du Colorado Health Sciences Centre; Katherine W Merrill, Kathleen E. Squires, Donna Davis et Robert H Hill, Université de l’Alabama à Birmingham; John Black, Mitchell Goldman, Kris Todd, et Heather Nixon Indiana University Hospital; Barbara Gripshover, Henry Krzemien, Robert Sprosty et Ronald Johnson Case Western University; Monica Millard, Lyle Oshita, Debra Ogata-Arakaki et l’Université Amy Kindrick d’Hawaï; Connie Kapeluck Harbour Université de Californie Los Angeles Medical Center; Susan Swindells, Jane Hamer et Sharon Richard, Centre médical de l’Université du Nebraska; J Jacobson, K Luykx et le Centre médical P Gerits Mount Sinai; V Koslowski et Craig Kessler région II / III sous la direction de la Fondation nationale de l’hémophilie; et Donald E Craven et Diane Joyce Otis Boston Medical Center

Remerciements

L’équipe d’étude d’ACTG remercie tous les patients pour avoir offert leur temps. Nous remercions également Samantha Mawhinney, Dafeng Chen et Laura Mahon pour leur aide inestimable