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aucun | n ÉDITORIAL Nouvelles cibles du traitement médical dans les troubles psychiatriques Une palette plus large d’agents sûrs et mieux tolérés est disponible pour traiter les personnes souffrant de schizophrénie chronique, de troubles dépressifs, de troubles anxieux et de troubles du spectre autistique. Cependant, les traitements médicaux actuels ne sont encore que partiellement efficaces, et les troubles psychiatriques très répandus continuent de représenter un énorme fardeau personnel et socio-économique. La plupart des agents pharmacologiques induisent parfois une variété de troubles du mouvement sévères, y compris la dystonie ou la dyskinésie, avec une évolution temporelle aiguë, subaiguë ou plus chronique. Des états cérébraux plus étendus, tels que le syndrome malin des neuroleptiques ou le syndrome sérotoninergique, peuvent être induits par des antipsychotiques ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Les médicaments impliquent généralement des bloqueurs des récepteurs de la dopamine, des antidépresseurs et des antiépileptiques, entre autres. Les mécanismes sous-jacents aux troubles du mouvement induits par les médicaments impliquent le blocage, la facilitation ou le déséquilibre de la dopamine, de la sérotonine, de la noradrénaline et de la neurotransmission cholinergique dans les noyaux gris centraux [1]. Les neuroleptiques traditionnels et atypiques induisent parfois des réactions dystoniques, akathisie, parkinsonisme, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique, tremblements, hyperkinésies et troubles du mouvement [1]. Une meilleure compréhension de l’impact de ces effets indésirables induits par les médicaments pourrait fournir de nouvelles stratégies pour développer de nouveaux neuroleptiques ayant moins d’effets métaboliques indésirables et développer des traitements médicaux complémentaires pour les patients traités par des antipsychotiques [2]. Le manque de succès dans la découverte d’une pharmacothérapie plus efficace a contribué, avec de nombreux autres facteurs, à quelques découvertes utiles sur de nouvelles cibles médicamenteuses pour les troubles neuropsychiatriques.Parmi les symptômes psychiatriques partiellement efficaces ou résistants au traitement, le traitement et le comportement agressif résistant, L’anhédonie, la schizophrénie chronique avec dysfonctionnement cognitif et la déficience sociale des troubles du spectre autistique (TSA) sont des sujets importants pour les nouvelles cibles de la thérapie neuropharmacologique. En ce qui concerne l’agression résistante au traitement, la catéchol O-méthyltransférase (COMT) a été associée à l’agression, au trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) et à d’autres troubles psychiatriques. [3]. Dans cette revue, Zai et Kennedy et al. (Canada) a évalué les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) chez les COMT avec le phénotype de forte agression chez les enfants avec un rôle possible pour le marqueur COMT dans le dépôt callous-non émotionnel (CU), qui inclut une empathie réduite et des remords et un effet superficiel. comportements d’externalisation plus sévères, persistants et réfractaires au traitement [4]. En tant que rôle important dans la destruction des CU dans le comportement antisocial, une étude plus approfondie de la COMT est nécessaire. Une accumulation de preuves soutient un rôle pour le système cholinergique central dans les facteurs physiopathologiques de la schizophrénie et des troubles de l’humeur. Les récepteurs muscariniques (CHRM), comprenant leur rôle dans le fonctionnement du SNC et dans la synthèse des médicaments, peuvent cibler spécifiquement chacun des 5 CHRM. Le dysfonctionnement des récepteurs muscariniques cholinergiques a été considéré comme le facteur physiopathologique du trouble bipolaire et du trouble dépressif majeur [5]. La découverte de l’association entre l’expression réduite du récepteur CHRM3 et le trouble bipolaire suggère que le trouble bipolaire et le trouble dépressif majeur diffèrent dans le mécanisme sous-jacent du dysfonctionnement des systèmes cholinergiques [5]. Dans cette revue (Jeon et al., Australie), l’antagoniste pan-CHRM, la scopolamine, produit des effets antidépresseurs à action rapide sur les personnes souffrant à la fois de trouble dépressif majeur (TDD) ou de trouble bipolaire (BPD). Les CHRM ayant des effets négligeables sur le système nerveux périphérique pourraient produire une amélioration clinique plus rapide et robuste chez les patients atteints de BPD et de MDD. Le système endocannabinoïde module les processus inflammatoires, démontrant des effets bénéfiques sur la sévérité et les symptômes [6]. De plus, le système endocannabinoïde réduit la signalisation de mTOR dans l’hippocampe à des comportements de type dépressif [7]. L’oléoyléthanolamide (OEA) est connu comme un analogue endocannabinoïde appartenant aux acyléthanolamides endogènes. L’accumulation de preuves suggère que l’OEA peut agir comme un facteur neuroprotecteur endogène dans le comportement de contrôle des troubles psychiatriques [8]. Les effets antidépresseurs de l’OEA peuvent être liés à la régulation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, et aux défenses antioxydantes dans l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) [8].La sérine hydrolase monoacylglycérol lipase (MAGL), qui se combine avec les systèmes endocannabinoïdes et eicosanoïdes, fournit le précurseur de l’acide arachidonique (AA) pour la synthèse des eicosanoïdes pro-inflammatoires. Les inhibiteurs de MAGL déclenchent des symptômes de sevrage anti-nociceptifs, anxiolytiques et atténués dans les paradigmes de dépendance par l’amélioration de la signalisation endocannabinoïde [9]. Il a également été démontré que les inhibiteurs MAGL exercent une action anti-inflammatoire dans le cerveau et protègent contre la neurodégénérescence en diminuant la production d’eicosanoïdes apparentés à l’arachide [9]. Le palmitoyléthanolamide (PEA), qui est un amide d’acide gras endogène appartenant aux N-acyléthanolamines (NAE), diminue le degré inflammatoire [10]. Dans cette revue, Ogawa et Kunugi (Japon) ont présenté que l’endocannabinoïde et les molécules apparentées, y compris l’oléoyléthanolamide et le pulmitoyléthanolamide, pourraient constituer une nouvelle perspective sur les antidépresseurs. De plus, des inhibiteurs de l’amide hydrolase d’acide gras et de la monoacylglycérol lipase ont des effets de type antidépresseur sur des études animales (Ogawa S et Kunugi H, Japon). De plus, Ogawa et Kunugi (Japon) ont montré que les inhibiteurs de MAGL peuvent réduire les réponses inflammatoires par l’activation du récepteur de type cannabinoïde 2. L’anhédoniathe, qui est définie comme l’incapacité de ressentir le plaisir, s’est révélée être une caractéristique critique d’une gamme de schizophrénie. dépression [11]. Anhedoniathe persiste parfois chez les sujets déprimés malgré le traitement antidépresseur des ISRS [12]. Une étude épidémiologique récente a révélé que l’épaisseur corticale du gyrus frontal supérieur et le volume du pallidum dans l’hémisphère gauche étaient associés à des scores d’anhédonie dans un échantillon non clinique, suggérant des mécanismes pathologiques sous-jacents à l’anhédonie dans la schizophrénie et d’autres troubles psychiatriques [13] ] Ici, Lee et Kim et al. (Corée) a examiné que l’anhédonie est liée à l’activité déficitaire dans les systèmes de traitement des récompenses. Une analyse plus approfondie des résultats de la neuro-imagerie de la schizophrénie montre que les corrélats neuraux se chevauchent dans le réseau de récompense comme le striatum ventral, le cortex cingulaire antérieur et le cortex orbitofrontal. D’autres études de neuroimagerie ont démontré l’implication du réseau de mode par défaut en anhédonie. Malgré les progrès de la pharmacothérapie pour la schizophrénie, le manque d’efficacité des médicaments pour les déficits cognitifs constitue une lourde charge pour les carrières et les membres de la famille. Les nouvelles cibles médicamenteuses pour les déficits cognitifs nécessitent des biomarqueurs neuraux appropriés dans les organismes modèles, la réponse au traitement et un aperçu des mécanismes pathophysiologiques. Récemment, le récepteur 5-HT (1A) a été considéré comme un candidat clé pour la médiation du dysfonctionnement cognitif de la schizophrénie [14, 15]. Des études précliniques ont rapporté diverses découvertes concernant les effets des agonistes partiels 5-HT (1A) pour améliorer la cognition. Cependant, plusieurs études antérieures ont rapporté que les antagonistes de la 5-HT (1A) sont efficaces pour améliorer la cognition. A savoir, les antipsychotiques atypiques comprenant l’aripiprazole, la clozapine, l’olanzapine, la perospirone, la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone sont des agonistes directs ou indirects de la 5-HT (1A) et peuvent améliorer la fonction cognitive chez les sujets schizophrènes [14]. Les agonistes partiels du récepteur 5-HT (1A) peuvent déclencher une neurogenèse hyppocampique et augmenter la dopamine du cortex préfrontal [15]. Dans cette revue, selon des études d’Uehara et al. (Japon), la réduction des interneurones de l’acide paraminbumine (PV) -positif γ -aminobutyrique (GABA) a été associée à la pathophysiologie des déficits cognitifs de la schizophrénie gluten. On suppose qu’un déséquilibre de l’activité excitatrice et inhibitrice induite par une faible activité des projections glutamatergiques et des interneurones GABA PV-positifs dans le cortex préfrontal peut conduire à un dysfonctionnement cognitif, suggérant une nouvelle pharmacothérapie ciblant les neurones GABA et leurs activités. L’agoniste du récepteur 5-HT 1A améliore les troubles cognitifs par un mécanisme qui corrige le déséquilibre E-I par la suppression de la fonction neuronale du GABA. Ainsi, la nouvelle pharmacothérapie peut soulager les anomalies des neurones GABA par l’intermédiaire des agonistes 5-HT1A et du T-817MA, empêchant l’apparition et / ou la progression de la schizophrénie (Uehara et al., Japon). Il est bien connu que les acides gras polyinsaturés oméga-6 Les eicosanoïdes dérivés de l’acide arachidonique (AA) sont une famille complexe de médiateurs de signalisation lipidique. Les eicosanoïdes dérivés des AA jouent diverses modulations des fonctions cérébrales. AA peut être converti en composés biologiquement actifs par des cyclooxygénases (COX). La voie COX joue un rôle important dans de nombreux processus homéostatiques et physiopathologiques, y compris les troubles neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie et la dépression bipolaire. Le célécoxib, qui est un inhibiteur sélectif de la COX-2, a des effets antipsychotiques sur la schizophrénie. Dans cette revue, Yui et al. (Japon) ont résumé les effets plus favorables de l’adjonction de célécoxib par rapport aux antipsychotiques atypiques, tels que la rispéridone ou l’amisulporide.Le célécoxib peut être considéré comme un traitement complémentaire efficace pour la dépression majeure réfractaire et la dépression bipolaire. La voie COX / PEG2 joue un rôle important dans la plasticité synaptique et peut être incluse dans la physiopathologie d’un TSA. D’autres études cliniques précises sur l’efficacité des inhibiteurs de COX-2 ainsi que COX-1 sont nécessaires pour montrer l’efficacité définitive de ces inhibiteurs (Yui et al., Japon) .SHANK3 est une protéine synaptique dans la densité postsynaptique des synapses excitatrices, et joue un rôle important dans la formation, la maturation et la maintenance des synapses [16]. Les mutations dans SHANK3 sont une cause de trouble du spectre autistique (TSA) et de schizophrénie. SHANK3 provoque un large éventail de troubles neuropsychiatriques, indiquant que SHANK3 peut être critique pour la fonction cérébrale normale [17, 18]. Dans cette revue, Uchino et Waga (Japon) ont focalisé les fonctions et le profil d’expression de chaque isoforme de SHANK3 en relation avec le dysfonctionnement synaptique et les caractéristiques des TSA, et discuté du potentiel thérapeutique de SHANK3 pour les TSA. Enfin, les nouvelles cibles de ces symptômes réfractaires ouvrira de nouvelles voies de recherche en physiopathologie des troubles psychiatriques liés au système nerveux central, et pourra fournir des informations utiles sur des cibles pharmacologiques nouvelles et efficaces et des agents pharmacologiques pour induire des états de rémission de ces symptômes. L’effort de recherche de nouvelles cibles de médicaments peut accumuler des données utiles pour le développement de médicaments psychiatriques plus utiles. Nous espérons sincèrement que les résultats présentés dans ce numéro thématique seront utiles à tous les chercheurs cliniques et précliniques dans le domaine de la neuropharmacologie, et stimuleront la recherche pour traiter les symptômes psychiatriques réfractaires.