Association de la déficience en GATA avec l’infection sévère à virus EB de virus d’Epstein-Barr primaire et les cancers associés à l’EBV

Contexte La plupart des patients infectés par le virus Epstein-Barr EBV sont asymptomatiques, présentent des symptômes non spécifiques ou ont une mononucléose infectieuse spontanément résolutive. Cependant, l’EBV peut entraîner une maladie primaire sévère ou un cancer. Nous rapportons les maladies EBV associées au déficit en GATA dans une institution. Hématologie, virologie et cytokine Résultats Sept patients atteints d’un déficit en GATA ont développé une forme sévère d’EBV. Trois patients ont présenté une mononucléose infectieuse EBV nécessitant une hospitalisation, un lymphome EBV de type EBV associé à une lymphohistiocytose hémophagocytaire. Tumeurs du muscle lisse EBV positif Quatre des patients avaient des verrues sévères et avaient des infections mycobactériennes non tuberculeuses disséminées Tous les patients avaient un faible nombre de monocytes, lymphocytes B, lymphocytes T CD et cellules tueuses naturelles. Tous avaient des taux élevés d’EBV dans le sang; Les taux plasmatiques moyens du facteur de nécrose tumorale α, de l’interféron γ et de la protéine induite par l’interféron gamma étaient plus élevés chez les patients présentant un déficit en GATA que chez les témoins. GATA est le premier gène associé au lymphome EBV hydroa vacciniforme Un déficit en GATA doit être envisagé chez les patients présentant une infection primaire sévère à EBV ou un cancer associé à l’EBV, en particulier chez les patients atteints d’une maladie mycobactérienne disséminée non tuberculeuse et de verrues

GATA, virus d’Epstein-Barr, hydroa vacciniforme, maladie d’Epstein-Barr chronique active, tumeurs musculaires lisses du virus d’Epstein-Barr La plupart des infections à EBV chez les enfants sont asymptomatiques ou entraînent des symptômes non spécifiques En revanche, l’infection par EBV chez les adolescents et les jeunes adultes résultats fréquents en mononucléose infectieuse Bien que la maladie se résorbe en quelques semaines chez la plupart des patients atteints de mononucléose infectieuse EBV, une fatigue persistante a persisté pendant des mois, des mois de fatigue et des lymphadénopathies cervicales persistantes. Les patients avec certains polymorphismes dans HLA-A ou interleukine peuvent avoir une maladie plus sévère après infection primaire EBV est également associé à plusieurs cancers, y compris lymphome de Burkitt, lymphome hodgkinien et non hodgkinien, et tumeurs musculaires lisses chez les personnes immunodéprimées. sous-tendent le syndrome de monocytopénie sporadique et d’infection mycobactérienne, cellule dendritique, cellule B et Le déficit en GATA est également associé à des infections fongiques ainsi qu’à un certain nombre d’infections virales sévères, y compris l’infection par le virus du papillome humain [, -], l’herpès simplex et le virus de l’herpès labial. virus [,,,], varicelle-zona , et cytomégalovirus CMV [,,,] Deux cas de tumeurs musculaires lisses EBV-positives ont été rapportés chez des patients présentant un déficit en GATA , et un cas de Virémie EBV sans maladie EBV documentée Nous rapportons ici d’autres cas d’infections sévères à EBV, y compris des infections primaires sévères, une EBV active chronique et un lymphome hydroa vacciniforme avec lymphohistiocytose hémophagocytaire associée à l’EBV.

LES RAPPORTS DE CAS

Mononucléose infectieuse EBV sévère

La patiente était une fille hispanique âgée d’un an avec des antécédents d’infection primaire sévère à l’EBV. À des années, elle présentait une neutropénie alors qu’elle était séronégative pour EBV et CMV. Un mois plus tard elle était hospitalisée avec fièvre, adénopathie cervicale, fatigue, maux de tête et Épreuve faciale Son test d’immunoglobuline M EBV était positif et son taux d’ADN EBV sanguin par amplification en chaîne par polymérase PCR était de 1/1. Le nombre de CD était de 1/3 et les cellules B et NK étaient presque absentes. La patiente a été libérée mais a été réadmise quelques jours plus tard avec des maux de gorge, des malaises et une déshydratation qui s’aggravaient. Son sang Le taux d’EBV dans le sang était de 1 / mL de ganglion lymphatique cervical. résultats de la biopsie étaient compatibles avec une infection aiguë à EBV ou une maladie EBV active chronique La moelle osseuse est restée hypocellulaire avec des cellules éparses positives f ou EBV RNA La patiente a reçu des corticostéroïdes pendant des mois Cinq mois après le début de sa maladie, son taux d’ADN EBV sanguin était de 1/1. Son trajet était compliqué par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline sur le site d’un cathéter intraveineux, cellulite droite, et droit. Elle a eu des infections récurrentes des voies respiratoires et, à l’âge, elle a développé une paralysie unilatérale de Bell. Elle a eu des taux d’ADN EBV persistants et élevés dans le sang, dont la plupart ont récemment subi une otite. / mL

ver, fatigue, dyspnée, perte de poids Fièvre, fatigue, anorexie, perte de poids Autres infections et cancers Stomatite à VHS; SARM cellulite HPV; Stomatite à HSV; Entérite à Salmonella; Neisseria meningiditis sepsis HPV; Stomatite à VHS Mycobacterium abcessus Enterococcus faecium bactériémie; Complexe de Mycobacterium avium; l’histoplasmose; Lymphome à cellules T EBV du HPV pulmonaire, complexe de Mvium, oesophagite à HSV; leucémie monomyélocytaire chronique HPV, Mycobacterium szulgai, complexe M avium; pneumonie bactérienne récurrente Traitement de l’EBV Corticostéroïdes HSCT HSCT Aucune Corticostéroïdes, étoposide, alemtuzumab pour HLH; HSCT HSCT HSCT Tissus EBV Greffe de moelle osseuse, ganglion lymphatique Sans biopsie Pas de biopsie Ganglion lymphatique, rate Peau, poumon, petit et gros intestin, muscle squelettique, LCR Tissu orbitaire, foie, côlon, utérus Pic du foie EBV ADN dans le sang, copies / mL de million ND ND NDV ND ND ND expression du gène EBV dans le sang Positif pour EBNA et BZLF; négatif pour EBNA, et LMP ND ND ND négatif pour EBNA, BZLF, EBNA et LMP BZLF; négatif pour EBNA, EBNA, et LMP ND IgG, mg / ml b b b b b Nombre de cellules, cellules / μL Lymphocytes b Monocytes CD T cellules b CD T cellules CD T cellules b b b cellules B CD cellules NK CD-CD GATA mutation cG & gt; Un RQ Missense cC & gt; T RX stop null cC & gt; T RX stop null cC & gt; T TM missense Expression Uniallélique; hétérozygotes pour les SNP génomiques exon bp A & gt; C et exon cC & gt; G, hémizygote par la séquence d’ADNc c C & gt; T RW missense C C & gt; T RW faux-sens Patient Non I I I II Patient II I Abréviations: ADNc, ADN complémentaire; LCR, liquide céphalorachidien; EBV, virus d’Epstein-Barr; HLH, lymphohistiocytose hémophagocytaire; HPV, virus du papillome humain; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; HSV, virus de l’herpès simplex; IgG, immunoglobuline G; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; ND, non déterminé; NK, tueur naturel; SNP, polymorphismes mononucléotidiques a Exprimés dans des copies / cellules d’ADN EBV Valeurs dans la plage normale; Toutes les autres valeurs de laboratoire dans ces rangées sont anormales. Large Patient était une femme blanche âgée d’un an. Elle présentait à des années d’âge de la fièvre, des nausées, des vomissements, une lymphadénopathie cervicale et des maux de gorge; La mononucléose infectieuse a été diagnostiquée. Elle a été accompagnée d’anémie et de fatigue intense avec des fièvres intermittentes pendant des mois, une perte de poids de -lb kg et des hospitalisations pour déshydratation et anorexie. Deux ans après sa première infection à EBV, elle a eu une fièvre d’origine inconnue pendant des mois avec anémie et neutropénie. L’année suivante, elle a eu la diarrhée à Salmonella suivie de diarrhée chronique et d’arthralgies. Elle a souffert de diarrhée et d’arthralgie. Six ans après son infection initiale par l’EBV, elle a subi une vulvectomie pour néoplasie intraépithéliale associée à des verrues génitales. L’année suivante, une biopsie de moelle osseuse a montré une hypocellularité, trisomie, monocytopénie, Lymphopénie B, et les cellules contenant EBV RN L’année suivante, elle a reçu une greffe de cellules hématopoïétiques haplo-identique d’une soeur non affectée, qui a été compliquée par une maladie du greffon contre l’hôte GVH Immédiatement après transplantation, son taux d’ADN EBV dans le sang était indétectable par PCR Actuellement, année après transplantation, son taux d’ADN EBV sanguin est faiblement positif ou indétectable. Le patient était une femme blanche d’un an et le jumeau identique du patient. Elle a été traitée avec de la prednisone pendant des semaines. Elle a souffert d’anémie, de thrombocytopénie, d’hypotension orthostatique, de perte de poids, d’alopécie et de fatigue pendant des mois. Des taux élevés d’ADN d’EBV ont persisté dans le sang. après une infection primaire Elle a développé des ulcères aphteux oraux et des verrues chroniques sur ses mains, ses pieds et ses organes génitaux. La biopsie de moelle osseuse a montré Une autre biopsie de la moelle osseuse a montré des mégacaryocytes atypiques, une monocytopénie sévère, une lymphopénie à lymphocytes B, et des cellules NK absentes, compatibles avec une déficience en GATA. L’année suivante, elle a reçu une greffe hématopoïétique haplo-identique de la même soeur non affectée que le patient Six mois avant la transplantation, son niveau d’ADN EBV dans le sang était de copies / ml Immédiatement après, l’ADN de l’EBV était indétectable. GVHD légère impliquant la peau et le tractus gastro-intestinal Six mois après la transplantation, son taux d’ADN EBV sanguin était faiblement positif ou indétectable

EBV actif chronique

Patient était un homme blanc d’un an qui avait été hospitalisé à l’âge de fièvre, fatigue, frissons, sueurs nocturnes, perte de poids et masse axillaire. Il avait une pancytopénie et une hépatosplénomégalie, des résultats positifs aux monospot, une immunoglobuline virale EBV. Le mycobacterium abcessus a été isolé à partir de son sang, de sa peau et de ses ganglions lymphatiques. En plus des agents antimycobactériens, il a été traité avec de l’IFN-γ, mais il a été interrompu en raison d’effets indésirables. Une splénectomie a été réalisée maladie du sommeil. Pour la pancytopénie persistante Des cellules B EBV-positives éparses ont été notées dans la rate et un ganglion lymphatique hilaire splénique. Le tri des cellules mononucléaires du sang périphérique dans les populations de cellules B, T et NK a montré que l’EBV prédominait dans les cellules B. , Type B, a été diagnostiqué Malgré le traitement, le patient a eu une infection mycobactérienne persistante et a finalement arrêté le traitement et est mort

Lymphome EBV Hydroa Vacciniforme et Lymphohistiocytose hémophagocytaire

La patiente était une Cantate âgée d’une année qui a rapporté une éruption vésiculaire associée à l’exposition au soleil d’âge en âge. A l’âge de 5 ans elle a été hospitalisée avec fièvre, cervical et médiastinale, douleur cervicale, perte de poids, dyspnée et lésions spléniques. une biopsie a montré une nécrose, et elle a été traitée avec des corticostéroïdes Un test d’urine a été positif pour l’histoplasma, entraînant un traitement par l’itraconazole, mais les cultures étaient négatives pour l’histoplasme. Le patient a été hospitalisé pour fièvre et traité avec de fortes doses de prednisone et d’azathioprine. Elle a été hospitalisée à nouveau avec une panniculite et traitée avec des stéroïdes à forte dose et immunoglobuline intraveineuse pour une maladie présumée de Weber-Christian. Une perforation de son gros intestin a nécessité une colectomie subtotale, une résection iléale et une iléostomie latéraleLe patient a ensuite eu des infarctus ischémiques cérébraux avec gauche-si Elle a été hospitalisée avec des thromboses veineuses profondes, une embolie pulmonaire, une fracture par compression vertébrale vraisemblablement due à des corticoïdes à long terme, de multiples ulcères cutanés profonds. Figure A et B, et l’ostéomyélite Elle a été réadmise plus tard avec des ulcérations diffuses dans l’intestin grêle. Son sang périphérique a montré une neutropénie, une lymphopénie et un nombre réduit de cellules B et de cellules NK; elle présentait également une hypogammaglobulinémie. Des biopsies multiples ont montré un lymphome hydroa vacciniforme EBV positif impliquant le côlon et la peau. Figure C et D avec une population de cellules T clonales. La tomodensitométrie a montré des infarctus spléniques et un abcès perisplénique drainé L’échocardiographie a montré des végétations sur la mitrale valve, présumée marneuse Une biopsie de la moelle osseuse a montré une hémophagocytose et un clone de lymphocyte T La moelle était hypocellulaire avec des lymphocytes T positifs à l’EBV et une lymphopénie à cellules B Figure E-J

Figure Vue largeTélécharger la lameA, B, lésions cutanées chez le patient due au virus Epstein-Barr lymphome hydroa vacciniforme EBV-positif C-F, hématoxyline-éosine coloration montrent des vacuoles remplies de liquide dans l’épiderme C et un infiltrat lymphocytaire dense D, CD Cellules T E et ARN codées par EBV Cellules EBER-positives dans la peau FG, H, Hémophagocytose I, Cellules T CD J, Cellules EBER-positives dans la moelle osseuseFigure Voir grandDownload slideA, B, Lésions cutanées chez un patient dues à Epstein- Le lymphome de type hydroa vacciniforme EBV-positif de type EB C-F, la coloration à l’hématoxyline-éosine montre des vacuoles remplies de liquide dans l’épiderme C et un infiltrat lymphocytaire D dense, des lymphocytes T CD E et des cellules EBER-positives codées par EBV dans le FG, H, hémophagocytose I, lymphocytes T CD J, cellules EBER-positives dans la moelle osseuse, fièvre, élévation marquée des taux de ferritine, thrombocytopénie, anémie, hypertriglycéridémie et faible nombre de cellules NK ont conduit à un diagnostic clinique de lymphohistiocytose hémophagocytaire. Elle a reçu des clones de lymphocytes T dans le sang et le liquide céphalo-rachidien et un lymphome à cellules T EBV positif du poumon. L’ADN de l’EBV a été retrouvé dans le sang périphérique T / copies de lymphocytes T et B / B cellules Elle a reçu une greffe de cellules hématopoïétiques haplo-identique de sa soeur non affectée Son cours a été compliqué par GVHD impliquant le foie Quatre mois avant la transplantation, son ADN de sang EBV était copies / mL; Depuis la transplantation, aucun signe de lymphome n’a été mis en évidence, le taux d’ADN de l’EBV dans le sang du patient se situait généralement dans la plage des milliers de ml / ml, et la plus grande partie du virus était dans les lymphocytes B

Tumeurs musculaires lisses EBV

La patiente était une hispanique âgée de plus de 17 ans avec des léiomyosarcomes EBV-positifs de l’orbite postérieure gauche et de la leucémie myélomonocytaire chronique qui ont subi une greffe allogénique de moelle osseuse et sont morts d’une infection virale respiratoire. Le tri des PBMC stockées dans les populations B et T que EBV était principalement dans les lymphocytes B Léiomyosarcomes EBV positif de l’orbite postérieure, du côlon, de l’utérus et du foie ont été trouvés à l’autopsiePatient était un homme philippin âgé d’un an avec des tumeurs musculaires lisses EBV-positives du foie et un sang élevé Copies de niveau d’ADN EBV / mL qui ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques HLA-appariées de sa soeur Six mois avant la transplantation, son niveau d’ADN EBV dans le sang était de copies / ml; immédiatement après, il était indétectable. Ses lésions hépatiques ont disparu, il a développé une GVH cutanée légère et le taux d’ADN de l’EBV dans son sang a été faiblement positif ou indétectable.

Méthodes

Les patients

Tous les patients ont signé des consentements et ont été inscrits dans des protocoles approuvés par les comités d’examen institutionnel de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et l’Institut national du cancer

Expression de gène EBV et dactylographie EBV

Pour déterminer le profil de la latence EBV dans le sang, l’ARN a été isolé à partir de PBMC, l’ADN complémentaire a été produit en utilisant la transcriptase inverse et la PCR a été réalisée sur des exons épissés des EBV EBNA, EBNA, LMP et BZLF. gène précoce et actine un contrôle positif Southern blot a été réalisée en utilisant les produits de PCR et des sondes d’ADN marquées au phosphore pour chacun des gènes EBV de type EBV ou a été déterminée par PCR

Niveaux de cytokine, hybridation in situ pour EBV et charges EBV

Les cytokines sériques interleukine β [IL-β]; interleukine,,, A, E, F, et; protéine induite par l’interféron gamma [IP-]; IFN-γ, facteur de nécrose tumorale [TNF] α; et les protéines inflammatoires des macrophages β ont été mesurées à l’aide de Luminex Corporation Luminex Corporation avec des kits de dosage Multiplex Millipore Corporation Les analyses ont été effectuées et analysées avec le logiciel bio-Plex Bio-Rad Laboratories en utilisant une méthode de régression Logistic-PL. L’ARN a été effectué sur des sections fixes incluses dans de la paraffine

RÉSULTATS

Niveau d’ADN d’EBV, expression de gène, et typage d’EBV dans le sang

Le niveau médian d’ADN de l’EBV chez nos patients était de copies / mL; en revanche, il s’agissait de copies / ml chez d’autres patients séropositifs pour EBV avec une insuffisance GATA un sous-ensemble de ceux rapportés ailleurs Hybridation in situ des tissus des patients,,, et était positif pour l’ARN codé par EBV Quatre modèles de gène de latence EBV ont été rapportés, de type, sans expression de gènes de latence, à type, avec expression EBV EBNA, EBNA, et LMP PBMC provenant d’EBV EBV exprimée par le patient mais pas d’autres gènes de latence, alors que les patients et ne montraient aucune expression des gènes de latence EBV Les patients ont montré une expression EBV BZLF compatible avec une infection lytique dans les PBMCs L’expression de la protéine EBV dans les tissus a été réalisée en utilisant des anticorps anti-LMP, EBNA et BZLF chez les patients et pour lesquels un tissu était disponible. pour l’expression de chacune des protéines de latence EBV testées Deux types d’EBV ont été rapportés, types et; il a été montré que ce dernier a une prédilection pour infecter les cellules T Chacun des patients a testé des patients, et avait un type d’EBV

Niveaux de cytokines chez les patients présentant une déficience en GATA et une maladie à EBV

Les taux plasmatiques moyens de TNF-α étaient significativement plus élevés chez les patients présentant un déficit en GATA et EBV en moyenne, pg / mL que chez les témoins en bonne santé, pg / mL; P = De même, les taux plasmatiques moyens d’IP- étaient plus élevés chez les patients présentant un déficit en GATA que chez les témoins, vs pg / mL; P =, et les niveaux d’IL-β étaient inférieurs en moyenne, vs pg / mL; P = Les taux d’IFN-γ étaient plus élevés chez les patients présentant un déficit en GATA et en EBV que chez les témoins, mais la différence n’a pas atteint la signification statistique

DISCUSSION

Les GATA sont associés à des formes sévères d’EBV ou de cancers associés à l’EBV, ainsi qu’à d’autres infections et cancers. En plus d’être atteints d’EBV sévère, ces patients présentaient de graves infections par le virus de l’herpès simplex, le papillomavirus humain et des mycobactéries non tuberculeuses. la greffe de cellules souches; Le virus a été détecté dans plusieurs tissus, y compris la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate chez des personnes sans cancer associé à l’EBV. Trois patients ont eu des cancers associés à l’EBV, avec des muscles lisses. tumeurs et lymphome à lymphocytes de type hydroa vacciniforme et lymphome à lymphocytes T Chez ces patients, le virus a été détecté dans plusieurs tissus, y compris le foie, les yeux, les poumons et l’intestin grêle et petit. Le GATA est le premier trouble génétique associé à EBV hydroa. Lymphome ressemblant à un vacciniformeNous avons trouvé des taux plasmatiques significativement élevés de IP-a chimiokine induite par IFN-γ et TNF-α chez des patients présentant un déficit en GATA et EBV Les taux d’IFN-γ étaient plus élevés chez les patients présentant un déficit en GATA avec EBV, mais pas atteindre une signification statistique TNF-α et IFN-γ sont des cytokines Th significativement élevées chez les patients atteints d’une maladie EBV active chronique GATA est un facteur de transcription important pour les réponses immunitaires cellulaires et éventuellement pour contrôler la latence des herpesvirus L ‘infection à CMV humain latent dans les cellules progénitrices CD entraîne une régulation à la hausse de GATA L’ expression des gènes de latence du CMV humain dépend des sites de liaison GATA dans leurs promoteurs. De sites de liaison GATA prédits dans EBV, on est situé dans un promoteur de latence, le promoteur Cp pour les protéines de latence EBNA Ainsi, il est possible qu’en présence de niveaux réduits de GATA, la latence virale peut être altérée, entraînant plus de virus réplication avec une infection primaire sévère à EBV On ignore actuellement quel rôle GATA joue dans la latence chez les autres herpèsvirus La présence de l’expression du gène lytique EBV BZLF dans le sang périphérique de patients présentant un déficit en GATA implique que ces patients ont des difficultés à maintenir l’EBV latent. l’état GATA est exprimé dans les progéniteurs hématopoïétiques mais généralement pas dans les cellules B primaires ou les cancers des cellules B sauf le lymphome de Hodgkin classique; Par conséquent, la maladie EBV associée à l’insuffisance GATA est probablement due à une surveillance immunitaire altérée contre EBV en raison de la réduction du nombre et / ou de la fonction des cellules T et NK, plutôt qu’un effet de la transcription de GATA dans les cellules B infectées par EBV Tous les patients rapportés ici présentaient un faible nombre de monocytes, CD T, B et NK. Les monocytes peuvent être importants pour contrôler l’EBV en fonction de leur capacité à sécréter des cytokines, comme l’interleukine. améliorer les réponses immunitaires ou leur différenciation en cellules dendritiques qui présentent des antigènes viraux au système immunitaire L’infection EBV des monocytes inhibe leur différenciation en cellules dendritiques et le virus code une protéine, BCRF, qui inhibe la production d’interleukine α, IL-β, TNF -α, et interleukine par les monocytes Les cellules CD des personnes atteintes de mononucléose infectieuse EBV ou celles infectées par EBV dans le passé reconnaissent à la fois EBV lytique et la latence pro protéines pour contrôler les cellules infectées par le virus proliférant L’observation que nos patients avaient de faibles niveaux d’IL-β est compatible avec leur monocytopénie; Cependant, leurs niveaux élevés d’IFN-γ et TNF-α impliquent qu’ils avaient une fonction suffisante des cellules T CD pour générer ces cytokines. Ainsi, de faibles niveaux de monocytes et de lymphocytes T CD chez les patients présentant un déficit en GATA peuvent altérer la surveillance immunitaire des cellules EBVNK. Les cellules NK Tonsillar produisent de l’IFN-γ et inhibent la transformation de l’EBV et la prolifération des lymphocytes B induite par l’EBV en culture Les patients atteints de mononucléose [Mace et ses collègues ont montré que les cellules NK de personnes atteintes d’un déficit en GATA et de graves infections virales ont une cytotoxicité altérée et un nombre réduit de cellules CDbright NK, les précurseurs de la maladie de Crohn. cellules CDdim NK terminales cytotoxiques En outre, les patients présentant un déficit en GATA présentaient une amélioration de la fonction des cellules NK en réponse au traitement par l’IFN-α , ce qui suggère que l’IFN-α peut être Par conséquent, le nombre réduit de cellules NK chez les patients présentant un déficit en GATA peut prédisposer à une infection primaire sévère à EBV ou à une immunosurveillance réduite contre l’EBV, entraînant une propension accrue aux cancers associés à l’EBV. Ces cas identifient GATA en tant que régulateur important de l’infection et du contrôle de l’EBV et suggèrent que le déficit en GATA devrait être pris en compte dans les cas d’infection primaire à EBV prolongée et de certains cancers associés à l’EBV

Remarques

Remerciements Nous remercions Mariam Quinones d’avoir aidé à identifier les sites GATA prédits dans le génome du virus Epstein-BarrDisclaimer Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement les vues ou politiques du Département de la Santé et des Services Humains, ni les noms commerciaux, les produits commerciaux Le soutien financier Ce travail a été soutenu par les programmes de recherche intra-muros de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, de l’Institut national du cancer et du Centre clinique. Ce projet a été financé en partie par des fonds fédéraux du NHS Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués