Analyse parallèle de données individuelles et agrégées sur l’exposition aux antibiotiques et la résistance aux bacilles à Gram négatif

Pour évaluer le biais potentiel de l’analyse des données agrégées, nous avons examiné séparément les données sur l’exposition aux antibiotiques et la résistance chez les patients admis dans un hôpital universitaire de l’Utah, tant du point de vue individuel que du point de vue du groupe. patient-jours de fluoroquinolones, de céphalosporines de troisième génération, d’ampicilline-sulbactam et d’imipénème ont augmenté de%,% et%, et diminué de%, respectivement, alors que les taux de résistance au niveau du groupe des espèces Enterobacteriaceae ou Pseudomonas ont seulement légèrement changé. les analyses individuelles au niveau du patient effectuées par régression multivariée des risques proportionnels, l’exposition à une fluoroquinolone, à la céphalosporine de troisième génération, à l’ampicilline-sulbactam ou à l’imipénème était un facteur de risque important de résistance aux fluoroquinolones. P & lt; , céphalosporines AHR de troisième génération,; P & lt; , ampicilline-sulbactam AHR,; P =, ou imipénème AHR,; P & lt; Les analyses multicentriques devraient inclure des données au niveau des patients individuels pour mieux comprendre la relation entre l’exposition aux antibiotiques et la résistance aux antibiotiques.

L’importance d’accumuler et de comparer les données concernant l’utilisation des antimicrobiens et la résistance de différentes institutions est de plus en plus reconnue Cependant, ces données manquent souvent d’informations individuelles sur l’exposition aux antibiotiques, ce qui oblige les chercheurs à s’appuyer sur des données de groupe. Évaluer la relation entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance Comme une déficience méthodologique potentielle, l’analyse des données agrégées peut être limitée par «biais écologique», qui est l’échec des estimations de l’effet de groupe pour refléter l’effet biologique au niveau individuel patient Ce biais résulte du fait que, contrairement aux études individuelles, les études écologiques ne font pas le lien entre les événements individuels et les histoires d’exposition individuelles Évaluer le risque de mener des analyses au niveau du groupe et déterminer l’ampleur de ce potentiel écologique. biais, nous avons analysé séparément, à la fois d’un niveau individu-patient et au niveau du groupe, l’antibi Plus précisément, au moyen de différentes approches épidémiologiques, nous avons évalué si l’isolement nosocomial des espèces Enterobacteriaceae ou Pseudomonas résistantes aux fluoroquinolones, les céphalosporines de troisième génération, l’ampicilline-sulbactam, ou l’imipénem était associé à une exposition à l’hôpital à ces classes d’agents antimicrobiens

Méthodes

La cohorte de l’étude se composait de patients qui avaient été admis aux services médicaux et chirurgicaux dans un hôpital de soins tertiaires à Salt Lake City de Janvier à Décembre Autres critères d’inclusion étaient un âge de & gt; ans et durée du séjour à l’hôpital de & gt; Des données sur l’âge, le sexe, la classification internationale des maladies, les procédures, les médicaments et les données microbiologiques étaient disponibles. Les données ont été recueillies rétrospectivement à partir de bases de données administratives, pharmaceutiques et de laboratoire avec un système de gestion de base de données relationnelle. des types d’agents antimicrobiens les céphalosporines de troisième génération, les fluoroquinolones, l’ampicilline-sulbactam et l’imipénème constituaient l’exposition principale d’intérêt. Pour les analyses de groupe, l’utilisation d’antibiotiques était exprimée en dose quotidienne définie DDD par patient-jour colite. Pour les analyses au niveau de l’individu-patient, les principales expositions d’intérêt ont été mesurées en jours d’exposition aux antibiotiques Pour ajuster la confusion par d’autres antibiotiques et pour faciliter l’analyse dépendant du temps, le traitement avec d’autres antibiotiques a été mesurée en nombre moyen de doses d’antibiotiques par jour d’hôpital pproaches, le principal résultat d’intérêt était l’isolement d’un spécimen clinique d’Enterobacteriaceae qui était résistant à l’une des classes d’antimicrobiens étudiées & gt; jours après l’admission ou l’isolement des espèces de Pseudomonas résistantes à la ceftazidime, à l’imipénème ou à la ciprofloxacine & gt; L’isolement nosocomial En relation avec la pratique clinique, la sensibilité intermédiaire aux antibiotiques sélectionnés était considérée comme une résistance. Les milieux standards et les techniques d’isolement, d’identification et de test de sensibilité aux antibiotiques étaient utilisés. évalué par le tracé des DDD par patient-jour pour la classe d’antibiotique spécifique contre les pourcentages de susceptibilité des isolats nosocomiaux uniques, en fonction du temps et de l’espace, par exemple, année et quartier Par la suite, les changements de résistance ont été analysés par régression linéaire. la procédure de modèle linéaire généralPour les analyses au niveau individuel-patient, la régression multivariée de risques proportionnels de Cox a été utilisée dans des modèles séparés pour déterminer le risque relatif de résistance aux antibiotiques tout en contrôlant la durée du séjour. récupérer d’un troisième modèle d’espèces Enterobacteriaceae ou Pseudomonas résistantes aux céphalosporines de troisième génération, récupération d’un troisième modèle d’Enterobacteriaceae résistant à l’ampicilline-sulbactam ou récupération d’un quatrième modèle d’espèce Enterobacteriaceae ou Pseudomonas résistant aux imipénèmes. Les patients qui n’ont pas atteint le statut de résultat ont été censurés au moment du congé ou de la mort. Les patients présentant des microorganismes résistants détectés avant l’hospitalisation ou h après l’admission ont été exclus. Les expositions aux antibiotiques ont été incorporées comme variables dépendantes du temps. Les hypothèses du modèle des risques proportionnels de Cox ont été testées Les résultats sont présentés sous forme de rapports de risques ajustés AHR avec% d’IC ​​L’analyse statistique a été effectuée à l’aide du logiciel STATA , version STATA

Résultats

Au cours de la période d’étude, des patients médicaux et chirurgicaux ont été admis. Les caractéristiques importantes de la population étudiée sont indiquées dans le tableau. Tableau: classification des espèces entérobactériacées et Pseudomonas isolées de manière nosocomiale résistantes aux céphalosporines de troisième génération, aux fluoroquinolones, à l’imipénème et à l’ampicilline. -sulbactam Ces micro-organismes ont été isolés à partir de prélèvements cliniques sans que l’on ait détecté d’épidémie nosocomiale importante d’infections gram-négatives

Vue de la table grandTélécharger la diapositive Caractéristiques principales de la population étudiéeTable Agrandir la photoTélécharger la diapositive Caractéristiques principales de la population étudiée

DiapositiveTélécharger DiapositiveTrois microorganismes Gram négatif isolés sur un même os associés à une résistance aux antibiotiquesTable View largeTexte DiapositiveGrosses à Gram négatif isocomialement isolés associés à la résistance aux antibiotiquesDepuis, l’utilisation de fluoroquinolones, de céphalosporines de troisième génération et d’ampicilline-sulbactam augmente de DDD par patient-jour augmentation,%, de DDDs par patient-jours augmentation relative,%, et de DDDs par patient-jours augmentation relative,%, respectivement figure A-figure C En revanche, l’utilisation de l’imipénème a diminué de DDD par patient-jours diminution relative,%; Figure D Malgré l’utilisation croissante des céphalosporines de troisième génération, des fluoroquinolones et de l’ampicilline-sulbactam, la proportion d’espèces Enterobacteriaceae et Pseudomonas qui étaient sensibles à ces agents était relativement stable au cours de la période de référence. Par exemple, la proportion de fluoroquinolone les Enterobacteriaceae sensibles ont diminué de% à% P =, tandis que la proportion d’Enterobacteriaceae sensibles à la Cephalosporine de troisième génération a augmenté de% à% P =; figure A, B De même, malgré des changements importants dans la prescription de la ceftazidime et de l’imipénème, la proportion de P aeruginosa résistante à la ceftazidime diminue,%; P = et P aeruginosa résistant à l’imipénème augmentation relative,%; P = changé seulement minime

Figure Vue largeTélécharger la diapositive A, la sensibilité aux céphalosporines de troisième génération parmi les lignées solides d’Enterobacteriaceae et l’utilisation dans des doses quotidiennes définies DDD; ligne pointillée B, susceptibilité aux fluoroquinolones parmi les lignées solides des entérobactéries et utilisation dans les DDD pointillés C, susceptibilité à l’ampicilline-sulbactame parmi les lignées solides des entérobactéries et utilisation dans les DDD en pointillés Données sur la sensibilité non disponibles D, sensibilité à l’imipénème chez Pseudomonas aeruginosa DDDs ligne pointillée Les données proviennent des services médicaux et chirurgicaux, University of Utah Medical Center, -Figure Vue largeDownload slideA, Sensibilité de la troisième génération de céphalosporines parmi la ligne solide Enterobacteriaceae et l’utilisation dans des doses quotidiennes définies DDDs; ligne pointillée B, susceptibilité aux fluoroquinolones parmi les lignées solides des entérobactéries et utilisation dans les DDD pointillés C, susceptibilité à l’ampicilline-sulbactame parmi les lignées solides des entérobactéries et utilisation dans les DDD en pointillés Données sur la sensibilité non disponibles D, sensibilité à l’imipénème chez Pseudomonas aeruginosa DDD en pointillés Les données proviennent des services médicaux et chirurgicaux du centre médical de l’Université de l’Utah. Les données concernant l’utilisation et la sensibilité des antibiotiques sont mal corrélées pour la plupart des relations d’utilisation et de susceptibilité aux antibiotiques stratifiées. l’utilisation annuelle de fluoroquinolones et d’espèces de Pseudomonas résistantes aux fluoroquinolones était un faible taux de prévalence par an; P = La proportion d’espèces de Pseudomonas résistantes à la ceftazidime, à l’imipénem ou à la ciprofloxacine dans différentes unités a également démontré une relation incohérente avec l’utilisation de ces antibiotiques. Seule l’analyse stratifiée au niveau des parois des entérobactéries résistantes à l’ampicilline-sulbactam rapport de prévalence de la relation utilisation-versus-susceptibilité; P & lt; ; Figure C En revanche, l’analyse au niveau des quartiers des entérobactéries résistantes aux céphalosporines de troisième génération a donné un rapport de prévalence des relations plus petit et statistiquement insignifiant; P =; figure B

Figure Vue largeDownload slideA, Analyse au niveau du groupe de la résistance aux fluoroquinolones chez les espèces de Pseudomonas, stratifiée par année Coefficient de régression linéaire R = Y = × DDD B, Analyse au niveau du groupe de la résistance aux céphalosporines de troisième génération chez Enterobacteriaceae, stratifiée par quartier R = Y = × DDD C, analyse au niveau du groupe de la résistance à l’ampicilline-sulbactam chez les Enterobacteriaceae, stratifiée par emplacement de la salle R = Y = × DDD BMT, unité de greffe de moelle osseuse; BRÛLER, brûler l’unité; Unité de soins intensifsFigure View largeTélécharger la diapositiveA, Analyse au niveau du groupe de la résistance aux fluoroquinolones chez les espèces de Pseudomonas, stratifiée par année Coefficient de régression linéaire R = Y = × DDD B, analyse au niveau du groupe de la résistance aux céphalosporines de troisième génération chez Enterobacteriaceae, stratifiée par quartier localisation R = Y = × DDD C, analyse au niveau du groupe de la résistance à l’ampicilline-sulbactam chez les Enterobacteriaceae, stratifiée par emplacement de la salle R = Y = × DDD BMT, unité de greffe de moelle osseuse; BRÛLER, brûler l’unité; Unité de soins intensifs Comme indiqué sur la figure A, la probabilité d’isolement des espèces d’Enterobacteriaceae ou de Pseudomonas résistantes aux fluoroquinolones, après l’admission, était de% CI, – pour les patients sans fluoroquinolone et% IC, – pour les patients traités aux fluoroquinolones P & lt; , au moyen de la figure B du test du log-rank, la figure D montre des courbes de risques cumulés similaires pour la résistance aux céphalosporines de troisième génération P & lt; , ampicilline-sulbactame P =, et imipénème P & lt;

Figure View largeDownload slide Estimation des risques cumulés pour le taux de résistance au jour, selon A résistance aux fluoroquinolones par exposition aux fluoroquinolones, B résistance aux céphalosporines troisième génération par exposition aux céphalosporines de troisième génération, résistance au C ampicillin-sulbactam par exposition ampicilline-sulbactame et résistance au D imipénème Les données proviennent du Centre médical de l’Université de l’Utah, -Figure View largeTélécharger diapositive Estimation des risques cumulés pour le taux de résistance au jour, selon A résistance aux fluoroquinolones par exposition aux fluoroquinolones, B résistance aux céphalosporines troisième génération par exposition aux céphalosporines de troisième génération, C La résistance à l’ampicilline-sulbactam par l’exposition à l’ampicilline-sulbactam et la résistance à l’imipénème par l’imipénème Les données proviennent du Centre médical de l’Université de l’Utah. Après l’analyse multivariée au niveau individuel, l’exposition aux fluoroquinolones est un facteur de risque important. pour fluoroquinolon la résistance AHR,; P = De même, l’exposition à une céphalosporine de troisième génération était un facteur de risque important de résistance à cette AHR médicamenteuse; P & lt; , tout comme l’utilisation de l’imipénème pour la résistance à l’imipénème AHR,; P & lt; et l’utilisation de l’ampicilline-sulbactam pour la résistance à l’ampicilline-sulbactame AHR,; P = Comme le montre le tableau, tous les effets des antibiotiques étaient statistiquement significatifs, ne s’expliquaient pas par la confusion causée par la localisation ou l’exposition à d’autres antibiotiques et étaient spécifiques à chaque relation médicament-utilisation-sensibilité. l’association la plus forte entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance a été observée chez les sujets chez lesquels des souches sensibles avaient déjà été récupérées

Tableau View largeTélécharger la diapositiveFindividuel facteur de risque au niveau du patient analyse de l’effet de l’exposition aux antibiotiques dans les modèles de régression multivariable CoxTable Agrandir l’imageTélécharger l’analyse des facteurs de risque individuel de l’effet de l’exposition aux antibiotiques dans les modèles de régression multivariable CoxNous avons observé que l’utilisation des fluoroquinolones effet contre la récupération des entérobactéries AHR résistantes aux céphalosporines de troisième génération; P = De même, l’utilisation d’une céphalosporine de troisième génération était «protectrice» contre le rétablissement des entérobactéries AHR résistantes à l’ampicilline-sulbactame; P =

Discussion

Les différents types d’études épidémiologiques ont été utilisés pour quantifier l’association entre l’exposition aux antibiotiques et la résistance à Gram négatif chez les patients hospitalisés. Ces études comprenaient des rapports sur les éclosions, des enquêtes en laboratoire, des essais randomisés et des essais prospectifs ou rétrospectifs. études de cohorte basées sur des analyses de données individuelles ou de données agrégées [,, -] Les différentes approches méthodologiques ne sont pas mutuellement transposables, et le manque d’uniformité rend difficile la comparaison de différentes études. Ainsi, nous avons identifié un besoin urgent de Sur la base de nos résultats, nous suggérons que les méthodes analytiques au niveau du groupe à elles seules ne permettent pas d’élucider de manière fiable les relations causales entre l’exposition aux antibiotiques et la résistance au gramme. micro-organismes négatifs En outre, les études multicentriques qui ne comprennent pas des données individuelles sur les expositions aux antibiotiques peuvent donner des résultats déformés; par conséquent, de telles études devraient incorporer des informations individuelles au niveau du patient pour valider les résultats. Les analyses au niveau du groupe, comme cela a été souligné avec force dans de nombreuses revues critiques sur les études écologiques, peuvent fausser les inférences croisées. Premièrement, des méthodes disparates peuvent être utilisées pour quantifier l’exposition aux antibiotiques Ainsi, l’exposition aux antibiotiques à un niveau individuel peut être similaire, indépendante ou même opposée à celle de l’exposition aux antibiotiques. tendances de l’utilisation des antibiotiques au niveau institutionnel Deuxièmement, des définitions divergentes des résultats peuvent être appliquées prévalence vs mesures d’incidence En outre, la relation temporelle entre l’exposition aux antibiotiques et la résistance peut varier en fonction des intervalles de temps examinés. inexact, car la sélection de souches résistantes peut prendre du temps Troisième, group-le Les analyses de résistance aux antibiotiques sont sensibles à la distorsion statistique, car les informations critiques sont perdues dans le processus d’agrégation des données Par exemple, dans les études écologiques, aucune distinction n’est faite entre l’exposition aux antibiotiques pour les périodes avant ou après l’isolement d’un microorganisme résistant. Les estimations écologiques peuvent même souffrir de biais qui n’ont pas d’analogue dans les études individuelles et de biais inhabituels dus à une classification erronée Quatrièmement, la transmission croisée de pathogènes nosocomiaux peut créer une dynamique non linéaire Par exemple, l’exposition à la ceftazidime peut augmenter le risque. Réciproquement, comme indiqué dans notre analyse, les fluoroquinolones peuvent diminuer la transmission et la récupération de K pneumoniae résistant à la ceftazidime en éliminant le transport de K pneumoniae. Ainsi, l’effet de la Klebsiella pneumoniae d’une exposition individuelle peut être diminuée ou amplifiée sult d’une interaction entre l’individu et l’effet de groupe Cet effet de groupe ou contextuel peut être particulièrement important pour les pathogènes gram-positifs, tels que les entérocoques résistants à la vancomycine Malgré leurs nombreux écueils, les études écologiques fournissent une fonction potentiellement utile dans les études. des agents infectieux, car ils permettent de mesurer l’effet total d’une exposition Ceci est important, car les effets totaux des antibiotiques englobent non seulement les effets directs sur l’individu qui reçoit l’antibiotique mais aussi les effets indirects induits par des effets sur la transmissibilité ou sur La probabilité de transmission d’organismes sensibles Plusieurs auteurs ont préconisé que chaque hôpital surveille l’association entre l’utilisation d’antimicrobiens et la résistance dans des zones spécifiques de soins, car les études de surveillance hospitalières peuvent masquer l’apparition d’importants problèmes de résistance au sein d’unités spécifiques. cette politique de restriction antibiotique Cependant, il convient également de noter que même les analyses au niveau des quartiers de données agrégées peuvent montrer des estimations biaisées des effets, comme suggéré par notre analyse. Avant de conclure, les méthodes analytiques au niveau du groupe ne permettent pas à elles seules d’établir de manière fiable les relations de cause à effet entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance des organismes Gram négatif. Les études multicentriques qui n’incluent pas de données individuelles sur l’exposition aux antibiotiques peuvent produire des résultats biaisés. Notre travail fournit une base méthodologique solide et des informations importantes qui seront essentielles pour les futures études comparant l’utilisation d’antibiotiques et les profils de résistance aux antibiotiques associés dans différents contextes.

Reconnaissance

Nous remercions Mark Lipsitch, de la Harvard School of Public Health de Boston, pour son aide dans ce projet