Absence de symptômes de sevrage aux opioïdes chez les patients recevant de la méthadone et l’inhibiteur de la protéase Lopinavir-Ritonavir

Une étude a été conçue pour déterminer les interactions cliniques et pharmacocinétiques entre la méthadone et le lopinavir-ritonavir. Les résultats ont montré une réduction en% de la surface méthadone sous la courbe concentration plasmatique-temps après l’introduction du lopinavir-ritonavir, sans symptômes coïncidents d’opioïdes. retrait et aucune exigence pour l’ajustement de la dose de méthadone

Les utilisateurs de drogues injectables qui recevaient Lpv-Rtv à la clinique GUIDE de GenitoUrinary Medicine and Infectious Diseases à l’hôpital St James de Dublin, en Irlande, ont démontré qu’aucun des patients évalués ne se plaignait de symptômes de sevrage à la méthadone. et FM, données non publiées Ce résultat inattendu nous a incités à concevoir une étude pharmacocinétique pour déterminer l’interaction pharmacocinétique entre Lpv-Rtv et la méthadone. Patients répondant à des critères standard pour commencer à recevoir un traitement antirétroviral et recevant régulièrement un traitement d’entretien à la méthadone. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local du comité mixte de recherche et d’éthique de l’hôpital d’Adélaïde et Meath, incorporant l’hôpital national des enfants, à Dublin. La pharmacocinétique de la méthadone a été déterminée lorsque le médicament était administré seul. l’étude et dans la combinaison de l’esprit h la présence d’une thérapie antirétrovirale le jour de l’étude Après plusieurs jours de traitement normalisé à la méthadone directement observé dans leur centre de traitement, les patients ont été vus dans le service de jour à: AM le jour de l’étude, au moment de l’insertion d’une canule intraveineuse. faciliter l’échantillonnage sanguin Les patients ont ensuite reçu leur dose journalière de méthadone sous surveillance, et des échantillons de sang ont été prélevés pour l’analyse de la méthadone à,,,,,,,, et h après l’administration des échantillons sanguins. Le plasma a été stocké à-° C jusqu’à ce que l’analyse du médicament puisse être effectuée par HPLC. Les patients ont ensuite commencé à recevoir un traitement antirétroviral comprenant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse plus Lpv-Rtv Kaletra; Abbott Pharmaceuticals Le matin du jour de l’étude, les patients sont retournés au service de jour, et un profil pharmacocinétique a été répété. La procédure était identique à celle suivie le jour, sauf pour l’ajout d’un traitement antirétroviral incluant Lpv-Rtv au médicament administré. Tous les ajustements de la dose de méthadone ne se sont produits qu’après le deuxième jour de l’étude pharmacocinétique. À chaque visite clinique, des échantillons d’urine pour le dépistage toxicologique ont été obtenus sous surveillance, et les patients ont été examinés pour preuve de sevrage à la méthadone, transpiration, agitation, éternuement. , diarrhée, crampes dans les jambes, diamètre pupillaire, rhinorrhée et bâillements Aucun des autres patients n’a prescrit de médicaments supplémentaires qui pourraient interférer avec le métabolisme de la méthadone. Les concentrations plasmatiques de méthadone ont été déterminées comme décrit ailleurs La limite de quantification était / mL La variabilité inter-essai a été déterminée avec différents échantillons de contrôle contenant On a déterminé les concentrations nominales de méthadone de, et ng / mL et les coefficients de variation étaient respectivement de%,% et% conduction. La précision intra-essai a été déterminée avec des échantillons contenant ng / mL et les paramètres pharmacocinétiques déterminés pour la méthadone. concentration plasmatique maximale Cmax et AUC h h AUC-h Cmax a été déterminée par l’inspection des données Les valeurs AUC ont été déterminées par analyse non compartimentale réalisée avec l’utilisation du logiciel TOPFIT Gustav Fischer Verlag Les différences de paramètres pharmacocinétiques ont été comparées & lt; a été considérée comme statistiquement significative. Résultats Huit patients hommes et femmes ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen des patients était de plusieurs années. Tous les patients étaient positifs pour l’hépatite C et PCR pour le virus de l’hépatite C et tous avaient une fonction hépatique biochimique normale. Parmi les patients,% n’avaient jamais reçu de thérapie antirétrovirale et% avaient déjà reçu un traitement antirétroviral. Le nombre moyen de cellules CD initial était de ‘cellules / L’, / ‘, et le niveau moyen d’ARN du VIH était, copies / mL log ; intervalle, copies / mL [log] à, copies / mL [log] Tous les patients ont reçu un traitement combiné consistant en antirétroviraux: stavudine, didanosine et Lpv-Rtv pour les patients ou zidovudine, lamivudine et Lpv-Rtv pour les patients. Les médicaments antirétroviraux étaient choisis en fonction de l’exposition antérieure des patients aux antirétroviraux et des profils de résistance des médicaments, lorsqu’ils étaient disponibles La dose moyenne de méthadone avant le traitement était de mg, – mg; médiane, mg Tous les patients recrutés ont terminé l’étude Les données moyennes sur l’ASC-h de la méthadone chez les patients, avant et après la thérapie Lpv-Rtv, sont illustrées dans la figure L’AUC-h moyenne pour la méthadone était significativement réduite de, ng / h / plage de mL, -, ng / h / mL à ng / h / mL gamme, -, ng / h / mL lorsque Lpv-Rtv a été co-administré% CI, -; P = Il y avait aussi un% de réduction de la Cmax moyenne pour la méthadone lorsque Lpv-Rtv était coadministrée Aucun des patients n’a présenté de symptômes de sevrage à la méthadone pendant la période d’étude ou pendant le suivi prolongé de la semaine.

avec Rtv résulte en amélioration pharmacocinétique par Rtv et une augmentation subséquente de l’exposition Lpv Des études in vitro et in vivo ont démontré que Lpv-Rtv est un puissant inhibiteur de CYPA et CYPD, qui sont principalement à médiation Rtv En revanche, dans un étude de volontaires sains, il y avait une réduction en% de l’ASC de méthadone quand la méthadone était co-administrée avec Lpv-Rtv Il a donc été suggéré que les patients recevant simultanément de la méthadone et Lpv-Rtv peuvent nécessiter une dose accrue de méthadone. induction des enzymes CYP et glucuronyltransférase Les résultats de notre expérience clinique avec les patients de la clinique GUIDE qui ont reçu à la fois Lpv-Rtv et la méthadone ne sont pas compatibles avec une interaction pharmacocinétique qui affecte les doses individuelles de méthadone. programme d’accès, des données ont été recueillies prospectivement sur tous les UDI qui ont reçu ce médicament dans le cadre de la thérapie de combinaison Lpv-Rtv a été prescrit à ID Après avoir reçu un traitement pendant des semaines, aucun des patients n’a présenté de symptômes liés au sevrage à la méthadone. L’induction maximale des enzymes hépatiques survient dans les jours suivant le début du traitement par un inducteur enzymatique. Il est donc peu probable que ces patients Retrait de la méthadone à un stade ultérieur Une étude rétrospective des patients ayant reçu Lpv-Rtv a suggéré que, contrairement aux données sur les volontaires sains, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de méthadone pour les patients traités par Lpv-Rtv. McCullough, CB et FM, données non publiéesNotre étude pharmacocinétique prospective, qui a été réalisée pour définir plus précisément l’interaction entre Lpv-Rtv et la méthadone, a fourni des résultats surprenants En accord avec les données pour les volontaires sains, il y avait une réduction significative de l’ASC de la méthadone. -h lorsque nos patients ont reçu de la méthadone en association avec Lpv-Rtv. Cependant, malgré cette réduction, Trois des patients ont suggéré qu’ils pensaient que leur traitement à la méthadone durait plus longtemps après l’instauration du traitement antirétroviral. La présente étude a donc confirmé l’observation clinique précédente selon laquelle il existait un risque de méthadone. Le mécanisme de réduction de l’ASC de la méthadone n’est pas clair mais sera lié à un ou plusieurs des facteurs suivants: induction des isoenzymes CYP et / ou glucuronyltransférase dans le foie ou la muqueuse gastro-intestinale; induction de la P-glycoprotéine; altération de la liaison aux protéines plasmatiques; Pourquoi une diminution significative de l’ASC de la méthadone ne devrait pas conduire à des symptômes de sevrage aux opioïdes n’est pas claire Dans une étude des effets cliniques et pharmacologiques de Rtv et Sqv sur le métabolisme de la méthadone, Gerber et al. Ils ont démontré un effet discordant significatif sur les isomères R et les isomères S, avec une réduction en% des taux de S-méthadone, comparé à une réduction en% de la R-méthadone. Contrairement à d’autres études sur le métabolisme de la méthadone, l’étude de Gerber et al a également corrigé les modifications de la liaison aux protéines plasmatiques associées au traitement par Rtv-Sqv et a montré que la réduction réelle des isomères de méthadone libres était de S-méthadone et% pour la R-méthadone L’hypothèse implicite est que cet effet moins significatif sur les niveaux de R-méthadone libre est la raison pour laquelle aucun des patients de leur cohorte e symptômes expérimentaux de sevrage aux opioïdes pendant la période d’étude Il est important de noter que les patients ont été testés positifs aux benzodiazépines ou à la cocaïne pendant l’étude, une découverte qui pourrait avoir modifié la sévérité des symptômes de sevrage. L’étude de Gerber et al [ Les questionnaires et les techniques d’examen actuellement disponibles démontrent les extrêmes du sevrage aux opioïdes ou d’un surdosage, et les symptômes mineurs de sevrage ou de surdosage peuvent être négligés. De même, la possibilité que les patients Les données sur l’interaction entre Lpv-Rtv et la méthadone démontrent une réduction significative de la méthadone. Les données sur l’interaction entre Lpv-Rtv et la méthadone démontrent une réduction significative de la méthadone. Les études pharmacocinétiques à la méthadone complètent leur traitement à la méthadone par une dose supplémentaire de méthadone ou d’autres drogues illicites. AUC et Cmax, mais th L’absence de symptômes manifestes de sevrage aux opioïdes chez ces patients aura un impact positif sur l’utilité clinique de ce médicament chez les UDVI. Les études futures sur les interactions méthadone devraient inclure des mesures de méthadone isomère et liée aux protéines plasmatiques et une mesure standardisée des effets opioïdes |

Les effets des statines sur les taux de mortalité chez les patients bactériémiques